硬皮病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害

1、硬皮病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害,硬皮?。⊿cleroderma）是一種臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的、可影響內(nèi)臟器官的結締組織疾病?？煞譃榫窒扌杂财げ『拖到y(tǒng)性硬皮病兩大臨床類型。,概述,局限性硬皮病(Localized Scleroderma)分為硬斑病和線性硬皮??；系統(tǒng)性硬皮病(Systematic Scleroderma)分為兩個亞型：肢端硬化病和彌漫性硬皮病。此外還可見一些中間型，如局限性硬皮病中的泛化性硬皮?。幌到y(tǒng)性

2、硬皮病中的CREST綜合征（C，皮膚鈣質(zhì)沉著；R，雷諾現(xiàn)象；E，食道受累；S，指硬皮癥；T，毛細血管擴張 ）。,概述,局限性硬皮病僅局限于皮膚，表現(xiàn)為界限清楚的斑狀或線狀硬皮病損，不累及內(nèi)臟。系統(tǒng)性硬皮病?？汕旨拔改c道、肺、心、腎等多種臟器，預后差，病程呈慢性。,概述,早在19世紀人們首次描述了關于線性硬皮病(Linear Scleroderma)。其可合并進行性面偏側萎縮癥（Progressive Facial Hemiatrop

3、hy , PFHA）。其在合并面偏側萎縮癥的同時可合并同側咀嚼肌痙攣。咀嚼肌痙攣的患者中有40％伴有硬皮病，女性多見。合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者似乎以女性為多，可能與硬皮病本身就以女性多發(fā)有關，但未有明確的統(tǒng)計學資料支持。,概述,線性硬皮病（Linear scleroderma LScs）屬于局限性硬皮病的一種類型。因額頂部皮膚出現(xiàn)線條樣硬皮而得名。多見于兒童和青少年。皮膚損害常為單側，呈線狀或帶狀分布。在頭皮和額部有時呈刀劈狀。皮膚

4、、皮下組織、肌肉及骨骼逐漸萎縮、凹陷，頭發(fā)脫落，嚴重的形成同側面部偏側萎縮及同側舌萎縮。合并神經(jīng)系統(tǒng)損害時患者可有對側的癲癇發(fā)作和錐體束征，同時存在皮膚損害同側的顱內(nèi)鈣化灶（以皮層和皮層下為主）及眼部異常。,概述,目前認為面偏側萎縮癥患者的面深部組織萎縮與線性硬皮病患者的皮膚硬化之間有一定區(qū)別，但是二者之間有重疊，也可能共同存在。Kim等報道一例37歲女性局灶性硬皮病患者合并面偏側萎縮癥并伴有同側咀嚼肌痙攣。通過電生理檢查和頭MRI檢查

5、，發(fā)現(xiàn)由于面部深層組織改變使三叉神經(jīng)的運動支局灶性脫髓鞘，造成咀嚼肌異常興奮而引起痙攣。,流行病學,硬皮病任何年齡均可發(fā)病。局限性者，以兒童和中年發(fā)病較多。系統(tǒng)性者以30～50歲好發(fā)。男女比例約1：3～4。育齡婦女為發(fā)病高峰人群。,病因及發(fā)病機制,硬皮病伴有明顯的結締組織和血管異常。病因和發(fā)病機理尚不完全清楚。目前推測與免疫異常、血管異常、各種急性和慢性炎癥反應、組織代謝異常、遺傳和環(huán)境等因素有關。硬皮病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的病因

6、和發(fā)病機制也不清楚，可能與以下幾種因素有關：,病因及發(fā)病機制,硬皮病是一種自身免疫性疾病。約90％患者血清存在自身抗體，如抗核抗體，抗單鏈DNA抗體。此外患者中，30％類風濕因子陽性，66％抗平滑肌抗體陽性，50％的患者有冷球蛋白血癥，47%-87%抗組蛋白抗體陽性。局限性硬皮病患者血清中抗著絲點抗體的陽性率為50～96％，以上結果均支持該病與自身免疫有關。,病因及發(fā)病機制,Stone 對1例27歲女性線性硬皮病合并顱內(nèi)損害的患者多年隨

7、訪觀察，發(fā)現(xiàn)患者CSF寡克隆區(qū)帶陽性，鞘內(nèi)24小時IgG合成率升高；腦組織的細菌、原蟲、真菌染色均陰性；單純皰疹病毒、麻疹病毒、E-B病毒的PCR檢查均陰性；免疫抑制劑治療有效；提示顱內(nèi)病灶可能為是免疫介導的炎癥。,病因及發(fā)病機制,Naomi報道1例73歲女性局限性硬皮病患者，右側額頂部皮膚損害合并進行性缺血性卒中，鞘內(nèi)IgG-AECA（抗內(nèi)皮細胞抗體）和IgM-AECA明顯升高，免疫抑制劑治療有效，從而提出腦血管損害的發(fā)病機制可能與自

8、身免疫有關。,病因及發(fā)病機制,Stey報道1例43歲女性硬皮病患者出現(xiàn)亞急性腦病的表現(xiàn)，臨床無肺、腎功能障礙和高血壓，腦血管造影證實為局灶性腦動脈炎，皮質(zhì)激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)。,病因及發(fā)病機制,硬皮病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的CSF寡克隆區(qū)帶陽性，鞘內(nèi)24小時合成率升高，鞘內(nèi)IgG-AECA（抗內(nèi)皮細胞抗體）和IgM-AECA明顯升高；免疫抑制劑治療有效，均提示免疫介導機制在硬皮病合并腦部損害的過程中起作用。,病因及發(fā)病機制,血管結構和功能異

9、常：血管異常增生引起腦部缺血性改變血管痙攣引起腦部微循環(huán)受累血管內(nèi)皮細胞受損和血管壁鈣化引起血管損害進而造成腦損害,病因及發(fā)病機制,炎癥反應：Stone報道1例線性硬皮病合并腦部損害患者的腦組織活檢，表現(xiàn)以小血管為中心伴有細胞浸潤的局灶性炎癥過程，無血管壁破壞；呈慢性炎癥的改變。其組織學特征與線性硬皮病早期真皮和皮下組織的廣泛性炎癥表現(xiàn)一致。因此他提出線性硬皮病存在早期的腦部炎癥狀態(tài)，這種炎癥可以最終發(fā)展導致軟腦膜帶狀硬化，腦實

10、質(zhì)鈣化，腦血管擴張伴神經(jīng)膠質(zhì)增生。,組織病理學特征,硬皮病可損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。前者累及腦膜、腦實質(zhì)和腦內(nèi)血管；后者累及周圍神經(jīng)的軸突和髓鞘。,組織病理學特征,腦膜：硬皮病可累及腦膜，主要表現(xiàn)為腦膜增厚、纖維化和腦膜小血管改變。有人發(fā)現(xiàn)硬皮病患者的硬腦膜增厚伴有腦膜新生血管形成和相應的皮層萎縮。Wolf和Verity發(fā)現(xiàn)軟腦膜纖維化，皮層變性，不典型的腦膜小血管扭曲。Chung氏等人發(fā)現(xiàn)軟腦膜呈帶狀硬化。Warten

11、berg描述皮膚損害同側的腦組織灰白質(zhì)內(nèi)，血管周圍淋巴細胞浸潤伴有明顯的軟腦膜和神經(jīng)膠質(zhì)增生。,組織病理學特征,腦實質(zhì)：腦實質(zhì)受累可表現(xiàn)為腦實質(zhì)的炎癥和鈣化。Stone報道線性硬皮病合并腦部損害的腦組織活檢，主要表現(xiàn)以小血管為中心伴有細胞浸潤的局灶性炎癥過程；呈慢性炎癥的改變。Liu報道2例兒童線性硬皮病患者，在皮膚損害同側存在顱內(nèi)鈣化和灰白質(zhì)形成異常。,組織病理學特征,腦實質(zhì)：Chung報道1例女性患者皮膚損害同側的大腦皮層和

12、皮層下大量鈣化灶。Heron發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化與雷諾氏現(xiàn)象明顯相關，而雷諾氏現(xiàn)象經(jīng)常是硬皮病最常見且最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，因此認為顱內(nèi)鈣化與硬皮病的持續(xù)時間有關，這種鈣化是腦血管在慢性損傷的反應過程中緩慢出現(xiàn)的。Nobili認為顱內(nèi)鈣化是由于腦內(nèi)小動脈的平滑肌細胞壞死后其內(nèi)含有的大量鈣質(zhì)聚集并沉積在動脈壁所致。,組織病理學特征,腦內(nèi)血管：系統(tǒng)性硬皮病患者幾乎所有內(nèi)臟器官都存在小血管結構的改變，而這些小血管結構的改變在臟器損害中起著重要作用

13、，故認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管同樣也可能被累及。腦血管的改變以血管炎為主。表現(xiàn)以小血管為中心伴有細胞浸潤的局灶性炎癥過程，無血管壁破壞。Dubeau報道的病理結果與Stone近似，發(fā)現(xiàn)有血管周圍炎性細胞浸潤。,組織病理學特征,腦內(nèi)血管：Naoxueguannei和Chung氏等人對2例線性硬皮病患者進行神經(jīng)病理學檢查未發(fā)現(xiàn)有腦血管炎癥的表現(xiàn)，他認為線性硬皮病類似于Sturge-Weber綜合征，是一種由于血管異常增生引起的神經(jīng)皮膚綜合征，

14、而不是如一些人所認為的是膠原性血管疾病的局限性表現(xiàn)。,硬皮病還可引起腦內(nèi)小血管壁鈣化，而這種鈣化可能是引起腦實質(zhì)鈣化的基礎。Héron 報道2例系統(tǒng)性硬皮病（CREST）患者的尸檢，發(fā)現(xiàn)以基底節(jié)區(qū)、海馬、齒狀核為主的小動脈和細動脈廣泛鈣化，其中1例患者還累及額葉和小腦的皮層以及乳頭體的小動脈壁，但是無神經(jīng)膠質(zhì)增生或炎癥反應，提出系統(tǒng)性硬皮病引起的腦部損害以腦血管改變?yōu)橹鳎}化是這種改變的標志。目前血管鈣化的原因尚不清楚。,組

15、織病理學特征,周圍神經(jīng)：硬皮病可累及周圍神經(jīng)，軸突和髓鞘均可累及。Nitta報道2例女性系統(tǒng)性硬皮病患者合并周圍神經(jīng)病變，腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)軸突變性和髓鞘節(jié)段性破壞，粗大的有髓纖維丟失，膠原纖維增多，但無血管炎的表現(xiàn)。電鏡下顯示軸突變性，髓鞘斷裂，毛細血管基底膜多層化。Nitta認為系統(tǒng)性硬皮病引起的單神經(jīng)病是一種局灶性缺血性神經(jīng)病，與免疫介導的血管病變有關。,Kim報道一線性硬皮病患者合并面偏側萎縮癥，同時還合并偏側咀嚼肌痙攣。合并咀

16、嚼肌痙攣的機制不清楚，有些人認為其與三叉神經(jīng)運動神經(jīng)根或運動神經(jīng)核的病變有關。二者的肌電圖表現(xiàn)相似也支持這一觀點。Kim認為根據(jù)臨床和電生理檢查偏側咀嚼肌痙攣和面偏側萎縮是相似的疾病，二者都是由于局灶性脫髓鞘而引起的神經(jīng)異常興奮所致。但是神經(jīng)興奮的部位和原因不同。面偏側萎縮癥是由于面神經(jīng)在進入腦干處受血管壓迫所致，而偏側咀嚼肌肌痙攣是由于深層組織改變所致。,臨床表現(xiàn),硬皮病可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害包括顱內(nèi)炎癥（

17、主要為血管炎）、顱內(nèi)鈣化、短暫性腦缺血發(fā)作、短暫性全面遺忘癥、腦梗死，還可表現(xiàn)為精神錯亂、嚴重的偏頭痛、構音障礙、感覺性失語、偏側痛覺缺失、偏癱、癲癇全面性發(fā)作。,周圍神經(jīng)損害按受損纖維分類可包括感覺性、運動性和自主神經(jīng)性周圍神經(jīng)病。按受損神經(jīng)分類可包括單神經(jīng)病，如腕管綜合征、多發(fā)性單神經(jīng)病。受損神經(jīng)以三叉神經(jīng)最多見，面神經(jīng)病變也有報道。這種神經(jīng)病變多為壓迫性神經(jīng)病。,臨床表現(xiàn),此外一些患者存在各種心理疾病，可能部分與腦部器質(zhì)性病變

18、有關，近期的報道顯示基底節(jié)鈣化的患者常合并有神經(jīng)心理方面的異常。,輔助檢查,免疫學檢查： 硬皮病患者中有46%-80％血清抗核抗體陽性，常呈細斑點型；抗單鏈DNA（ssDNA）抗體陽性；47%-87%抗組蛋白抗體陽性；25％-40%血清類風濕因子陽性；血清免疫球蛋白增高；Scl-70h和ACA特異性較高，被認為是局限性硬皮病的標志性抗體。部分患者CSF寡克隆區(qū)帶陽性，鞘內(nèi)IgG-AECA（抗內(nèi)皮細胞抗體）和IgM-AECA明顯升

19、高，鞘內(nèi)24小時IgG合成率升高。,輔助檢查,影像學檢查：頭部CT或核磁共振（MRI）檢查：可顯示單側胼胝體局灶性梗死，軟腦膜腫脹；腦室擴大。合并有腦血管病的患者MRA還發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)供血血管局灶性狹窄，且遠端動脈顯示不清。,輔助檢查,影像學檢查：線性硬皮病合并顱內(nèi)損害時，頭MRI可顯示與皮膚損害同側的腦部損害，可累及大腦半球、基底節(jié)、丘腦和小腦。包括皮層增厚，腦組織腫脹，灰白質(zhì)交界區(qū)模糊不清。T1加權像注藥后顯示病灶強化，T2加權像顯

20、示腦灰質(zhì)以及表層和深層白質(zhì)內(nèi)多發(fā)的局灶性高信號病灶，且顱內(nèi)病變的出現(xiàn)消失與臨床表現(xiàn)的復發(fā)緩解相一致，但是復發(fā)時的病灶 不一定出現(xiàn)在皮膚損害同側。,輔助檢查,腦血管造影檢查： 可顯示皮膚損害同側的血管管徑改變；雙側中、小動脈狹窄和血管痙攣；雙側顱內(nèi)動脈瘤；頸動脈夾層動脈瘤和動靜脈畸形。CREST綜合征患者腦血管造影可顯示動脈呈節(jié)段性、對稱性的狹窄，表現(xiàn)為血管炎的特征。,輔助檢查,電生理檢查：Kim等報道局限性硬皮病患者合并面偏側

21、萎縮癥和偏側咀嚼肌痙攣， 肌電圖特征性表現(xiàn)為運動單位電位不規(guī)則發(fā)放，持續(xù)數(shù)秒鐘至數(shù)分鐘不等。單個運動單位電位正常，并以高達200Hz的頻率放電，肌電圖的這種表現(xiàn)與面偏側萎縮癥相似。,輔助檢查,神經(jīng)活檢： 腓腸神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)軸突和髓鞘節(jié)段性變性，粗大的有髓纖維消失，膠原纖維增多，但無血管炎的表現(xiàn)。電鏡下顯示軸突變性，髓鞘斷裂，毛細血管基底膜呈多層化。,診斷標準,硬皮病的診斷標準：局限性硬皮病可根據(jù)典型的皮膚硬化及皮膚活檢做出診斷。

22、系統(tǒng)性硬皮病根據(jù)美國風濕學會推薦（1988）的診斷標準如下：,診斷標準,主要標準：近端硬皮?。菏种负驼浦戈P節(jié)以上皮膚對稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個肢體、面部、頸及軀干（胸和腹部）。次要標準：①手指硬皮病:上述皮膚改變僅限于手指；②手指有凹陷性瘢痕或指墊消失；缺血所致的指尖凹陷或指墊組織消失；③雙側肺基底纖維化：標準胸片上顯示雙側呈線形網(wǎng)狀或線性結節(jié)狀陰影，以肺基底部最為明顯；可呈彌漫性斑點或“蜂窩肺”外觀。這些改變并非其

23、他原發(fā)性肺部疾病所致。,診斷標準,凡具有以上一項主要或二項次要標準者，可診斷為系統(tǒng)性硬皮病。在確診硬皮病的基礎上，當患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征時，結合腦脊液免疫學檢查、頭部影像學檢查、肌電圖和神經(jīng)活檢可診斷硬皮病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害。,鑒別診斷,當合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，應根據(jù)病變的不同類型進行相應的鑒別診斷。顱內(nèi)炎癥時需與多發(fā)性硬化、腦炎等疾病鑒別。合并周圍神經(jīng)病變時，需與其它感染、中毒、代謝、免疫障礙所引起的周圍神經(jīng)病鑒別。,合并咀嚼

24、肌痙攣時需鑒別的疾病有：顳下頜關節(jié)的機械或炎癥性病變，頭部破傷風，局灶性運動性癲癇，單側下頜肌張力障礙，多發(fā)性硬化的強直性痙攣，和面偏側萎縮癥。合并腦血管病變時需鑒別的疾病有：病程長、年齡大的硬皮病患者，需與動脈硬化所致的腦血管病鑒別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的分類：孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：孤立性血管炎Ealas血管炎放射性血管炎,繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：結節(jié)性動脈周圍炎巨細胞動脈炎結節(jié)性大動脈炎

25、干燥綜合征韋格內(nèi)氏肉芽腫白塞氏病類肉狀瘤病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡風濕病惡性淋巴瘤變應性肉芽腫病綜合征感染：皰疹、帶狀皰疹、梅毒可卡因、安非他明,合并顱內(nèi)鈣化（以基底節(jié)為主）時需鑒別的疾病有： 甲狀旁腺功能減退或假性甲狀旁腺功能減退;腦血管特發(fā)性鈣鐵質(zhì)沉積癥（Fahr氏病);遺傳性疾病（Albright’s骨營養(yǎng)障礙，Cockayne’s綜合征，Down’s綜合征）;線粒體病;出生時缺氧;一氧化碳中毒和鉛中毒;中樞神經(jīng)系

26、統(tǒng)感染:如巨細胞包涵體病、弓形體病、腦囊蟲病、麻疹或皰疹病毒性腦炎和結核性腦膜炎）；腦出血；急性白血?。荒X部放療；氨甲喋呤治療；AIDS病。,治療,系統(tǒng)性硬皮?。好庖哒{(diào)節(jié)劑：總的來說，糖皮質(zhì)激素對本癥效果不顯著。認為不能阻止本癥的進展。目前使用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、瘤可寧對皮膚、關節(jié)和腎臟病變以及神經(jīng)系統(tǒng)損害有一定療效。其與糖皮質(zhì)激素合用?？商岣忒熜?。血管擴張劑：對于改善雷諾氏現(xiàn)象有效。①鈣通道阻滯劑：如尼非地平②血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制

27、劑：如卡托普利和洛沙坦③前列腺素：伊洛前列素（Iloprost）。,抑制膠原增生的藥物：D-青霉胺：口服250mg/d開始，漸增至1.0～1.5mg/d,連服2～3年。秋水仙堿：0.5～1.5mg/d，連服3月至數(shù)年。生物制劑：γ-干擾素。,治療,局限性硬皮病小片皮膚損害可外用氟化糖皮質(zhì)激素制劑。肢體關節(jié)攣縮者需堅持體療和物理治療，以改善肢體關節(jié)攣縮。合并神經(jīng)系統(tǒng)損害時可使用免疫調(diào)節(jié)劑，如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療。