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1、腎臟疾病腎功能慢性減退的機(jī)制,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎臟科 顧勇,腎功能慢性減退的病理基礎(chǔ),腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質(zhì)纖維化,,大量臨床與基礎(chǔ)研究問(wèn)題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展,腎功能減退的重要因素,原發(fā)病腎單位喪失的不良后果 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓 腎小球肥大 蛋白尿,,,危險(xiǎn)因素,高血壓
2、 高磷高脂血癥 性別高蛋白飲食 種族腎單位數(shù)少 交感神經(jīng)活性,,,相關(guān)因素,糖尿病藥物:腎毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠,,,,腎臟疾病(原發(fā)和繼發(fā))腎單位破壞腎臟的代償(結(jié)構(gòu)與功能),,,腎小球血流動(dòng)力學(xué)的代償變化,高灌注高濾過(guò)球囊內(nèi)高壓為SNGFR的改變,RA/RE及kf,結(jié)構(gòu)代償:腎臟肥大,生化改變細(xì)胞生長(zhǎng)/肥大腎臟重量增加,腎小
3、球肥大,RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容積增加,小球容積增加,上皮細(xì)胞系膜區(qū)基質(zhì)增加小球毛細(xì)血管長(zhǎng)度,腎臟肥大,直接致腎小球硬化增加毛細(xì)血管壁張力: 內(nèi)皮細(xì)胞 上皮細(xì)胞 系膜細(xì)胞,血流動(dòng)力學(xué)改變所致?lián)p害,上皮細(xì)胞改變 腎小球損害硬化系膜細(xì)胞/基質(zhì)
4、區(qū)改變小管間質(zhì)改變,,,PGC上升 腎小球毛細(xì)血管機(jī)械張力增加內(nèi)皮細(xì)胞:剝離,基底膜暴露 血小板聚集,血栓形成上皮細(xì)胞:剝離,基底膜暴露,球囊粘連固有細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型,,內(nèi)皮細(xì)胞:受壓,細(xì)胞表面粘附分子:ICAM-1等細(xì)胞/生長(zhǎng)因子:ET,bFGF,AII,TGFβ,TNFα,INF-α等血小板粘附屏障功能破壞,系膜細(xì)胞,膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成TG
5、F-β細(xì)胞增殖/成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型,,毒物炎癥 影響足突細(xì)胞免疫機(jī)械,,,足突細(xì)胞代償 肥大 形成多核巨細(xì)胞,受損后,早期:正常形態(tài)改變,足突消失中期:胞體變小,假足形成晚期:與GBM分離形成閉塞,小管上皮細(xì)胞參與:,證據(jù):腎小球病變與小管間質(zhì)改變密切相關(guān)(60年代末)小管間質(zhì)病變可預(yù)測(cè)腎功能下降,機(jī)制,小球基底膜通透性增加→大分
6、子物質(zhì)→小管毒性小球血流動(dòng)力學(xué)改變→腎灌注下降→小管缺血免疫機(jī)制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞生長(zhǎng)因子:從小球→小管代謝機(jī)制小管上皮細(xì)胞生物學(xué)變化:間質(zhì)纖維化母細(xì)胞,濾過(guò)蛋白對(duì)小管的影響,內(nèi)飲→代謝→過(guò)量→溶酶體破裂蛋白的毒性:間質(zhì)炎癥硬化抗原提取,小管細(xì)胞激活:,炎癥因子:補(bǔ)體,TNF-α,IL-1α mcp-1 單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞TGF-β1:ECM積聚,,小管細(xì)胞分化為
7、纖維母細(xì)胞,小鼠小管上皮細(xì)胞 轉(zhuǎn)染FSP-1 纖維母細(xì)胞FSP反義寡核苷 抑制轉(zhuǎn)化小鼠小管上皮細(xì)胞 EGF或TGF-β 纖維母細(xì)胞,,,,小管間質(zhì)病變→ GFR下降,1、小管萎縮→致密斑→ TGF2、球后毛細(xì)血管堵塞→ RBF下降3、管周毛細(xì)血管壓迫→小管萎縮,腎小球固有細(xì)胞:,不僅是結(jié)構(gòu)細(xì)胞、被動(dòng)受害者主動(dòng)參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制
8、I、系膜細(xì)胞的增強(qiáng) II、分泌合成、降解細(xì)胞外基質(zhì) III、趨化因子 IV、粘附分子,腎內(nèi)細(xì)胞浸潤(rùn),細(xì)胞:巨噬細(xì)胞 淋巴細(xì)胞部位:腎小球 小管間質(zhì),腎臟病慢性進(jìn)展細(xì)胞浸潤(rùn)機(jī)制,單核、巨噬細(xì)胞:它們可分泌趨炎癥及纖維化物質(zhì)(趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質(zhì)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子
9、等)T淋巴細(xì)胞:參與腎損傷(分泌細(xì)胞因子及與單核巨噬細(xì)胞交互作用)血小板:通過(guò)促使小球內(nèi)凝血分泌TGFβ及PDGF,細(xì)胞因子與粘附因子,巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子IL1、TNFα粘附因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子新有腎臟細(xì)胞在IL1、TNFα作用下都可產(chǎn)生細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子上述作用在AngII作用下加劇,,T細(xì)胞 單核/巨噬
10、纖維性細(xì)胞因子 (IL-I?、IL-I ?、TNF - ? ) 生長(zhǎng)因子(PDGF、FGF、TGF- ? ) 小管細(xì)胞 宿主纖母細(xì)胞 肌纖母細(xì)胞 ECM產(chǎn)生 間質(zhì)纖維形成,,,,,,,,,TGF?生物功能,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成促進(jìn)
11、ECM基因生成促進(jìn)PAI-I生成抑制MMP促進(jìn)TIMP促進(jìn)?1整合素表達(dá)促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡(包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及近端腎小管細(xì)胞),AII的非血流動(dòng)力學(xué)作用,NFkB:細(xì)胞粘附因子 細(xì)胞因子醛固酮,醛固酮,心肌細(xì)胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護(hù)作用,醛固酮的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)調(diào)節(jié)水鹽代謝血壓,Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume
12、 18(10).October 2003.1984-1992,蛋白尿,腎小球基底膜通透性免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失detachment:內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞AII可使通透性增加:血流動(dòng)力學(xué)/非血流動(dòng)力學(xué),蛋白尿參與腎臟損害,腎小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加 ET-1,mcp-1,TGF-β等分泌增加 NF-kB轉(zhuǎn)錄增加 溶酶體損傷特殊蛋白的作用:補(bǔ)體
13、 HDL/LDL IGF-1 轉(zhuǎn)鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積,脂代謝異常,腎病綜合征糖尿病腎病腎功能不全腎移植后,慢性腎臟病常有脂質(zhì)異常,尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對(duì)LDL的作用原發(fā)病,腎臟疾病中脂質(zhì)代謝異
14、常,膽固醇 甘油三酯 HDL腎病綜合征 ?? ? ? ? 慢性腎衰 ? ? ? ?血液透析 ? ? ? ?CAPD ?
15、 ? ?腎移植 ? ? ? ?,,高脂血癥是否確實(shí)參與腎臟病變 進(jìn)展?,高脂血癥腎臟影響的證據(jù),1、遺傳性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷:蛋白尿2、肝病伴部
16、分血脂蛋白組分異常: 慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔,,機(jī)制:1、ROS:reactive oxygen species2、炎癥過(guò)程3、刺激JG的腎素分泌4、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害:抑制NO所致擴(kuò)血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白:與甘油三脂有關(guān)7、有原發(fā)腎臟病變,血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制,1、高脂飲食大鼠,腎小球內(nèi)壓升高2、脂質(zhì)刺激巨噬細(xì)胞釋放血管
17、活性物質(zhì)3、脂肪酸衍生的血管活性物質(zhì),干擾NO4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少5、血粘度增高 血流減慢,高血脂腎損害的特征,腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚腎小球肥大系膜區(qū)肥大PGc增高,臨床上:,飲食/藥物抑制不同結(jié)果缺大系列RCT材料,高蛋白攝入:,血流動(dòng)力學(xué): 腎血流/GFR增加 腎血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有
18、關(guān)非血流動(dòng)力學(xué):氧化損傷, 氨,過(guò)高蛋白飲食對(duì)腎病的影響,高血流動(dòng)力學(xué) RAS興奮高分解代謝 尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激過(guò)多水、鈉鉀 ANP、利鈉因子、醛固酮高磷 PTH酸中毒 糖皮質(zhì)激素、蛋白分解代謝,限制蛋白攝入,動(dòng)物試驗(yàn)效果明確臨床上:缺乏較信服資料
19、 病人數(shù),隨訪時(shí)間 腎功能變化的精確評(píng)估 meta 分析:危險(xiǎn)性下降67%,,限制蛋白:降低腎小球高濾過(guò) 減少腎小球肥大 TGF-β表達(dá)下降 PGDF表達(dá)下降動(dòng)物:低蛋白攝入可降低進(jìn)展速率人
20、:傾向:攝入0.8-1.0g/Kg 注意營(yíng)養(yǎng)不良及補(bǔ)充必需 AA,高血壓,高危因素嚴(yán)格控制起動(dòng)腎臟病變?,高血壓對(duì)慢性腎病影響,發(fā)生率很高60-80%程度嚴(yán)重與腎臟進(jìn)展直接相關(guān)與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān)慢性腎病合并高血壓有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求,,ACEI:降血壓 降蛋白尿機(jī)制:降低身體及小球高壓 以致腎小球的肥大增生
21、 降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感?細(xì)胞外基質(zhì)積聚下降:合成減少 降解增多 減輕炎癥細(xì)胞的反應(yīng)、纖維細(xì)胞的活性,,隨機(jī)雙盲對(duì)照,409病人開博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平
22、 Lewis N Engl J Med 1993;329:1456
23、,,AIPRI研究:病人 小球:192、 間質(zhì):105、 高血壓:97、 多囊腎:64、 未知:104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血壓Screen分組: benazepil 安慰劑同時(shí)用:CCB,β-block, loop利尿終點(diǎn): 1) Scr上升二倍; 2) 需透析結(jié)果: 3年后,ACEI減一半
24、在小球病中特別明顯,與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān),,非糖尿病:隨機(jī)雙盲583例患者:腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān) Maschio G et al
25、 N Engl J Med 1996;334:939,血管緊張素II受體阻滯劑:,AII:許多重要生理作用: 血壓與腎功能病理:高血壓、血管病、心肌肥厚 心衰、進(jìn)行性腎功能衰竭需要進(jìn)一步臨床資料#,RENAAL 總結(jié) (I),對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(diǎn)(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩 ESRD 的進(jìn)展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎
26、功能惡化的進(jìn)展 (1/sCr 斜率).科素亞減少因心衰所致的住院. 所有這些益處都不依賴其降壓作用.,Data on file, MSD,RENAAL總結(jié)(II),對(duì)于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中,科素亞耐受性好。,Data on file, MSD,抗高血壓作用:,與其它降壓藥基本相似與
27、雙克合用效果更明顯重的高血壓與其它藥合用降壓起步較慢無(wú)提高心率作用需長(zhǎng)時(shí)間的研究,,CCBA: 與其它血管擴(kuò)張劑比:無(wú)水鈉潴留 與ACEI比:無(wú)高鉀,,CCBA: 雙氫吡啶 Phenylalklamines(異博定) benzothiazepins(diltiazem)組織特異性不同用途不一:心律失常
28、 高血壓,,,,CCB能降低糖尿病腎病蛋白尿CCB能改善腎功能必須嚴(yán)格降壓,,其它:抑制Ca2+ 減輕血管損害 減緩系膜細(xì)胞增生 特異:入球動(dòng)脈收縮缺血,如CSA,CCB對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制探討,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 對(duì)細(xì)胞增生、纖維化的影響 對(duì)細(xì)胞因子的影響,CCB,廣泛應(yīng)用與腎臟疾病降壓作用快、效果好
29、不引起GFR下降主要為在降壓基礎(chǔ)上對(duì)腎臟保護(hù)作用大多有降蛋白尿作用,部分效果較好特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達(dá)到最好效果,高磷的影響,鈣-磷沉積:線粒體損傷,氧化損傷PTH的作用:心血管系統(tǒng) 糖耐受 脂代謝,降磷:限磷飲食/磷結(jié)合劑,降蛋白尿降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢與限蛋白飲食有
30、疊加效應(yīng),性別/種族,男性>女性 慢性腎炎/ADPKD 高血壓/蛋白攝入/脂質(zhì)異常 雄激素黑人/白人:發(fā)生率高,程度嚴(yán)重 基因:社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài) 糖尿病/高血壓發(fā)生,腎單位的數(shù)目,平均:60萬(wàn)/腎,標(biāo)準(zhǔn)差:20萬(wàn)腎單位少:
31、基因遺傳 先天發(fā)育:環(huán)境,營(yíng)養(yǎng),藥物等 (低出生兒)對(duì)腎病及高血壓的易感增加大多時(shí)間較長(zhǎng),腎移植的例子,供腎者/獨(dú)腎:GFR:70%活腎/尸腎差異:3年腎存活:87%/70%受腎者,身高/體重,,交感神經(jīng)活性貧血抽煙,控制血糖,胰島素嚴(yán)格治療:降低腎小球肥大 腎小球高濾過(guò)延緩白蛋白尿出現(xiàn)已出現(xiàn)明顯蛋白尿
32、時(shí)無(wú)保護(hù)作用?,實(shí)驗(yàn)性治療,抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成與積聚途徑:抑制纖維細(xì)胞活性,,抑制:T細(xì)胞及吞噬細(xì)胞的浸潤(rùn) 粘附分子:T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1 細(xì)胞間粘附分子ICAM-1 早期進(jìn)行:,,抑制:TGF-β: TGFβ 纖維連接素 膠原
33、 Proteoglycan PAI-1,,不同起始原因,腎組織損壞 功能與結(jié)構(gòu)代償 腎單位進(jìn)一步毀損 進(jìn)展至終末期,,1、治療絕大部分腎小球及間質(zhì)疾病病因問(wèn)題:大都原因不清 無(wú)方法
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