腫瘤與vte進(jìn)展與展望

1、腫瘤與VTE：進(jìn)展與展望,哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬 軍,L.CN.MKT.03.2018.5552,,目錄,從機(jī)制看腫瘤與VTE的關(guān)系VTE患者中腫瘤的篩查腫瘤患者中VTE的篩查,追本溯源：如何看待腫瘤與VTE的關(guān)系,,,造血和淋巴系統(tǒng)疾病,,血液與血管壁相互作用異常疾病,白血病淋巴瘤骨髓異常增生綜合征多發(fā)性骨髓瘤再生障礙性貧血…,,血栓性疾病,,出血性疾病,血友病血管性血友病ITPTTP罕見(jiàn)出血性疾病

2、…,心肌梗死腦卒中靜脈血栓栓塞病臨床各科因藥物或手術(shù)治療引起的血栓栓塞性疾病…,止血機(jī)制,血管損傷內(nèi)皮下組織暴露 血小板粘附 初期止血 血小板聚集 凝血酶形成 血小板釋放

3、反應(yīng) 止血栓形成 纖維蛋白形成 二期止血

4、 加固止血栓 止血栓收縮 血凝塊形成,,,,,ADP、T xA2,,,,,,,,,,,腫瘤與Virchow三角密切相關(guān),長(zhǎng)期臥床占位效應(yīng)上腔靜脈壓迫,腫瘤侵襲中心靜脈插管感染動(dòng)脈導(dǎo)管化療

5、化療藥物損傷手術(shù)抗血管生成藥物,促凝活性物質(zhì)生成增多血小板活化纖溶系統(tǒng)失衡抗血管生成藥物促進(jìn)凝血因子激活,腫瘤患者的臨床因素影響著Virchow三角-血栓形成和擴(kuò)大的三因素假說(shuō),Virchow三角,1.Kwaan HC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: 151-7.2.Nalluri SR, et al. JAMA. 2008; 300(19): 2277-85.

6、 3.Anna M, et al. Clinical Medicine. 2014; 14(5): 532-4.,腫瘤患者VTE的發(fā)病機(jī)理,Kwaan HC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:151-7.,1.血液流動(dòng)異常高凝狀態(tài)：免疫球蛋白紅細(xì)胞增多白血球增多血小板增多腫瘤壓迫固定,2.血管的完整性機(jī)械性：腫瘤侵入細(xì)胞因子：促炎因子(IL-1β，TNFα，M

7、CP-1) 促血管生成因子(IL-8，VEGF)內(nèi)皮細(xì)胞活化(P-選擇素，微粒，中性粒細(xì)胞分 泌的彈性蛋白酶 ，內(nèi)皮素，PGL-1，PAF),3.血液成分——血漿VIII/VWF因子，組織因子獲得性APC抵抗P-選擇素/PSGL-1微粒PAI-1，PAI-2血栓形成傾向遺傳性血栓形成傾向抗磷脂綜合征醫(yī)源性因素血管通路導(dǎo)管治療藥物,3.血液成分——細(xì)胞成分細(xì)胞凋亡釋放的因子

8、自發(fā)的、化療放療組織因子激活促凝血酶生成纖維蛋白生成,IL-1β：白介素-1 β ，TNFα：腫瘤壞死因子-α ，MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1，VEGF ：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子， PGL-1 ：纖溶酶原抗原-1， PAF ：血小板活化因子，APC：活化蛋白C，PSGL-1：P選擇素糖蛋白配體-1，PAI-1：纖溶酶原激活物抑制劑-1，PAI-2：纖溶酶原激活物抑制劑-2,腫瘤細(xì)胞組織因子癌促凝物質(zhì)V因子受體PAI

9、-1，PAI-2,Virchow(1821-1902),Trousseau(1801-1867),血栓栓塞并發(fā)癥,腫瘤細(xì)胞促進(jìn)血栓形成的可能機(jī)制,Donnellan E,et al.Current OnCOlOgy.2014;21(3):134-143,在各種惡性腫瘤中，中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) ，導(dǎo)致直接激活促凝通路，激活血小板，抑制天然抗凝劑通路，包括TF通路抑制劑。,,,,,,,,組織因子過(guò)度表達(dá),細(xì)胞表面蛋白酶,血

10、小板激活,阻斷纖維蛋白溶解途徑,組織因子表達(dá)微粒,中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng),阻斷天然抗凝途徑,,,腫瘤細(xì)胞,,血栓形成,腫瘤介導(dǎo)的高凝狀態(tài)主要通過(guò)直接激活腫瘤細(xì)胞的促凝通路(腫瘤細(xì)胞組織因子(TF)異常表達(dá)；癌促凝物和其他細(xì)胞表面蛋白酶)或間接激活腫瘤對(duì)多種細(xì)胞類(lèi)型作用，包括白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板。,化療促進(jìn)血栓形成的可能機(jī)制,化療引起血栓的可能機(jī)制：①腫瘤細(xì)胞死亡后可釋放促凝物質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子；②化療藥物引起血管內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)內(nèi)皮促凝機(jī)

11、制；③化療藥物可降低抗凝物質(zhì)，如蛋白Ｃ、蛋白Ｓ水平，增加Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物水平；④化療藥物能誘導(dǎo)血小板活化和聚集；⑤化療還能直接誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上組織因子的釋放，并能下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白，降低纖維蛋白溶解反應(yīng)。,Haddad TC,et al. Thrombosis Research.2006;118:555-568周英等.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志.2012;39(2):120-123,,化療,,,直接的血管內(nèi)皮毒性,,蛋白C

12、和S水平降低抗凝血酶III水平降低,,單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)的組織因子,,改變凝血和纖溶分子,,,,內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子增加,內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)組織因子活性,腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,,PAI-1升高,血小板活化,TF：組織因子VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子TNFα：腫瘤壞死因子,,由于多種因素的作用，腫瘤與VTE的關(guān)系非常復(fù)雜因此在VTE患者和腫瘤患者中進(jìn)行相互篩查非常有必要,腫瘤與VTE,由于多種因素的作用，腫瘤與VTE的關(guān)系非常復(fù)

13、雜因此在VTE患者和腫瘤患者中進(jìn)行相互篩查非常有必要,,目錄,從機(jī)制看腫瘤與VTE的關(guān)系VTE患者中腫瘤的篩查腫瘤患者中VTE的篩查,,VTE患者中腫瘤的篩查，考慮最多的問(wèn)題是：什么樣的VTE患者需要篩查腫瘤？如何篩查腫瘤？,臨床中VTE患者合并腫瘤的比例超過(guò)20%,RIETE研究是一項(xiàng)持續(xù)進(jìn)行中的國(guó)際性、多國(guó)、多中心、觀察性注冊(cè)研究，自2001年啟動(dòng)，截至2016年8月共登記63492例急性VTE患者，其中14312例(2

14、3%)患者合并惡性腫瘤,Kuperman A, et al. J Thromb Thrombolysis. 2018 Jan 30. [Epub ahead of print],77%,23%,VTE可能是腫瘤患者的首發(fā)表現(xiàn)之一,美國(guó)加利福尼亞州腫瘤注冊(cè)研究在1993年1月至1999年12月間根據(jù)出院數(shù)據(jù)庫(kù)篩選19種常見(jiàn)惡性腫瘤，共納入528693例腫瘤患者，評(píng)估腫瘤診斷前365天內(nèi)因首發(fā)無(wú)誘因VTE住院的患者比例,AML：急性髓性白血

15、??；NHL：非霍奇金淋巴瘤White RH, et al. Arch Intern Med. 2005;165(15):1782-7.,以VTE為首發(fā)表現(xiàn)的腫瘤患者比例(%),0.11%,0.33%,0.25%,0.22%,0.18%,0.20%,0.16%,0.14%,0.11%,0.11%,0.08%,0.08%,0.06%,國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示：VTE患者中合并隱匿性腫瘤的比例達(dá)4%~14%,Robin P, et al. Thro

16、mb Res. 2017;159:48-51. Jara-Palomares L, et al. Chest. 2017;151(3):564-571.Gran OV, et al. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1361-1367.Han D, et al. PLoS One. 2016;11(4):e0153514.Prandoni P, et al. Semin Thromb Hemost. 2

17、016;42(8):884-890.Carrier M, et al.N Engl J Med 2015;373:697-704.Van Doormaal FF, et al. J Thromb Haemost. 2011;9(1):79-84.Sun LM, et al. J Thromb Haemost. 2016;14(3):495-503.Chung WS, et al. QJM. 2014;107(7):529-36.

18、,隱匿性腫瘤患病率(%),6.4%,7.6%,14.0%,8.1%,11.3%,3.9%,5.5%,10.4%,6.9%,國(guó)外數(shù)據(jù),國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)(臺(tái)灣),國(guó)外VTE患者最常見(jiàn)的前三位隱匿性腫瘤：卵巢癌、胰腺癌和肝癌,Iodice S, et al. J Thromb Haemost. 2008;6(5):781-8. Khorana AA, et al. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):81-91.,

19、納入1982-2007年間的40項(xiàng)研究(法國(guó)9項(xiàng)、美國(guó)7項(xiàng)、西班牙5項(xiàng)、意大利4項(xiàng)、瑞典3項(xiàng)、荷蘭2項(xiàng)，以色列2項(xiàng)等)，包括33項(xiàng)隊(duì)列研究、3項(xiàng)病例對(duì)照研究和4項(xiàng)臨床試驗(yàn)。對(duì)其中四項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析，評(píng)估VTE與不同部位腫瘤的相關(guān)性,臺(tái)灣地區(qū)VTE患者最常見(jiàn)的前三位隱匿性腫瘤：肺癌、肝癌和結(jié)直腸癌,Chung WS, et al. QJM. 2014;107(7):529-36.,來(lái)自臺(tái)灣的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，納入臺(tái)灣健康醫(yī)療

20、保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)1998-2008年間45242例VTE患者，評(píng)估首發(fā)無(wú)誘因VTE發(fā)生后2年內(nèi)腫瘤發(fā)生率。結(jié)果顯示，在28243例無(wú)誘因VTE患者中，2年內(nèi)腫瘤診斷率為6.89%,2012 NICE指南推薦：所有>40歲的無(wú)誘因VTE患者考慮腹部盆腔CT檢查,NICE clinical guideline 144. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and th

21、rombophilia testing (2012),,,腫瘤篩查所有無(wú)誘因DVT或PE患者，如無(wú)合并已知的腫瘤，均應(yīng)進(jìn)行以下腫瘤篩查：體格檢查(根據(jù)患者完整病史指導(dǎo))，且胸部X線，且血液檢測(cè)(全血計(jì)數(shù)、血清鈣及肝功能檢查)，且尿液分析所有年齡>40歲的首發(fā)無(wú)誘因DVT或PE患者，如基于初始篩查無(wú)腫瘤癥狀或體征，考慮進(jìn)行一步采取腹部-盆腔CT進(jìn)行腫瘤篩查,2012 NICE VTE診斷、管理及易栓癥篩查指南,2016美

22、國(guó)抗凝論壇指導(dǎo)/2017 ISTH指導(dǎo)：對(duì)于無(wú)誘因VTE采取不同的隱匿性腫瘤篩查策略,.,*?降低腫瘤篩查閾值可能是合理的,2017 ISTH VTE患者隱匿性腫瘤篩查指導(dǎo)聲明,Khorana AA, et al. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):81-91Delluc A, et al. J Thromb Haemost. 2017;15(10):2076-2079.,薈萃分析：擴(kuò)展篩查 vs

23、有限篩查顯著提高腫瘤診斷率,0,擴(kuò)展篩查更高,有限篩查更高,1.0,2.0,3.0,,,,4.0,Klein A, et al. Eur J Intern Med. 2017;42:74-80.,薈萃分析：納入5項(xiàng)比較無(wú)誘因VTE患者對(duì)隱匿性腫瘤進(jìn)行擴(kuò)展篩查或有限篩查的前瞻性研究，包括2287例患者，主要終點(diǎn)為全因死亡，次要終點(diǎn)為腫瘤相關(guān)死亡，早期腫瘤診斷，隨訪結(jié)束腫瘤診斷等,,對(duì)于無(wú)誘因VTE患者，有限篩查+FDG-PET/CT可

24、檢出92%的隱匿性腫瘤,Robin P, et al. Lancet Oncol.2016;17:193-99.,MVTEP研究：法國(guó)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究，納入394例無(wú)誘因VTE患者，隨機(jī)分為有限篩查組(病史采集、體格檢查、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及年齡/性別特定的前列腺癌、乳腺癌及宮頸癌篩查)或有限篩查+FDG-PET/CT組，主要終點(diǎn)為初始篩查后腫瘤診斷率，次要終點(diǎn)為初始篩查陰性后腫瘤診斷率、早期及晚期腫瘤診斷率、腫瘤相關(guān)死亡等,

25、有限篩查+FDG-PET/CT：初始篩查可檢出92%的隱匿性腫瘤,有限篩查+FDG-PET/CT組：初始篩查時(shí)腫瘤診斷率為5.6%，初始篩查陰性的患者2年內(nèi)腫瘤診斷率為0.5%，初始篩查的腫瘤占總體的92%；而單純有限篩查組：初始篩查時(shí)腫瘤診斷率為2.0%，初始篩查陰性的患者2年內(nèi)腫瘤診斷率為4.7%，初始篩查的腫瘤僅占總體的31%,92%,8%,31%,69%,單純有限篩查：初始篩查僅可檢出31%的隱匿性腫瘤,2017Chest發(fā)

26、表首個(gè)VTE患者隱匿性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，但尚需外部研究進(jìn)行驗(yàn)證,Jara-Palomares L, et al. Chest. 2017;151(3):564-571.Delluc A, et al. J Thromb Haemost. 2017;15(10):2076-2079.,一項(xiàng)病例對(duì)照研究，納入RIETE研究中2001-2014年的VTE患者隊(duì)列，共入選5863例VTE，其中444例合并隱匿性腫瘤，5419例同期無(wú)腫瘤患者作為

27、對(duì)照。采用多因素回歸Wald檢驗(yàn)篩選隱匿性腫瘤的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并建立和驗(yàn)證VTE患者隱匿性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型,,目錄,從機(jī)制看腫瘤與VTE的關(guān)系VTE患者中腫瘤的篩查腫瘤患者中VTE的篩查,腫瘤患者在不同疾病時(shí)期VTE風(fēng)險(xiǎn)不同,Farge-Bancel D, et al. Rambam Maimonides Med J. 2014;5(4):e0041.,2015CSCO指南推薦：采用Caprini或Khorana評(píng)分進(jìn)行VTE風(fēng)

28、險(xiǎn)評(píng)估,馬軍, 等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2015.35(11):907-920.,2015年腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防與治療中國(guó)專(zhuān)家指南,,鼓勵(lì)對(duì)所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；前面列出了較常用的Khorana評(píng)分和Caprini評(píng)分系統(tǒng)及 VTE 風(fēng)險(xiǎn)分析；它的優(yōu)勢(shì)在于個(gè)體化的評(píng)估患者VTE風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)不同的評(píng)分結(jié)果而提出了抗凝建議。,VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指導(dǎo)高危人群的VTE預(yù)防及診斷篩查,VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,用于指導(dǎo)VTE預(yù)防策略,,指南

29、根據(jù)不同的評(píng)分結(jié)果提出VTE預(yù)防建議有研究事后分析顯示Khorana評(píng)分可提高腫瘤患者VTE預(yù)防的絕對(duì)獲益,用于指導(dǎo)VTE診斷篩查,,馬軍, 等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2015.35(11):907-920.NCCN Guidelines: Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease.2015張靜, 等. 中華醫(yī)院管理雜志.2017;33(1):51-53.,目前尚缺乏研究驗(yàn)證其成

30、本效益？,院內(nèi)VTE防治管理流程：高危人群進(jìn)行下肢靜脈超聲+D-二聚體檢查,張靜, 等. 中華醫(yī)院管理雜志.2017;33(1):51-53.馬軍, 等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2015.35(11):907-920.,,但是，D-二聚體用于腫瘤患者的DVT診斷可靠性有限，腫瘤患者D-二聚體均升高,腫瘤患者應(yīng)重視早期識(shí)別DVT或PE的癥狀及體征,王深明, 等. 中華普通外科雜志. 2017;32(9):807-812.黃嵐, 等. 中

31、華心血管雜志.2016;44(3):197-211.,當(dāng)PE引起肺梗死時(shí)，可出現(xiàn)“肺梗死三聯(lián)征”，表現(xiàn)為：(1)胸痛； (2)咯血；(3)呼吸困,CSCO推薦的深靜脈血栓(DVT)診斷流程：推薦患者盡可能接受血管超聲檢查,2015年腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防與治療中國(guó)專(zhuān)家指南,馬軍, 等.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2015.35(11):907-920.,注：a應(yīng)用影像學(xué)檢查的建議反映了其在無(wú)DVT既往史患者的初始診斷檢查中的重要性；b腫瘤患者VT

32、E預(yù)防及治療方案,臨床可疑DVT或淺靜脈血栓(SVT)單側(cè)肢體腫脹肢體沉重感肢體疼痛原因不明的持續(xù)性小腿抽筋面部、頸部或鎖骨上區(qū)腫脹X線檢查發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀患者導(dǎo)管功能障礙(如果放置導(dǎo)管),全面的病史和體檢全細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和血小板計(jì)數(shù)凝血酶原時(shí)間(PT)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)血清肌酐靜脈超聲檢查,淺靜脈血栓形成,DVT陽(yáng)性,陰性或不確定,周?chē)鷮?dǎo)管相關(guān)性,非導(dǎo)管相關(guān)性,拆除導(dǎo)管,不接近深靜脈系統(tǒng),接

33、近深靜脈系統(tǒng),對(duì)癥治療，包括熱敷、抗炎治療和抬高患肢如果癥狀進(jìn)展，應(yīng)重新評(píng)估,推薦至少4周抗凝治療,持續(xù)臨床可疑DVT,靜脈成像重復(fù)靜脈超聲檢查CT掃描磁共振靜脈造影靜脈造影,DVT陽(yáng)性,DVT陰性,確認(rèn)陰性評(píng)估其他原因,診斷檢查/影像學(xué),影像學(xué)檢查結(jié)果,影像學(xué)檢查結(jié)果,是,否,CSCO推薦的肺栓塞(PE)診斷流程：建議CT血管造影作為初步診斷PE的首選成像方法,2015年腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防與治療中國(guó)專(zhuān)家指南,馬軍, 等

34、.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2015.35(11):907-920.,*對(duì)于腫瘤患者，D-二聚體的診斷效力有限，可加入蛋白細(xì)胞，如蛋白細(xì)胞下降為高凝,我國(guó)腫瘤相關(guān)VTE防治指南發(fā)展之路,2010年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)及哈爾濱血液病腫瘤研究所制定了《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專(zhuān)家共識(shí)》,2014年8月國(guó)內(nèi)臨床腫瘤及血栓專(zhuān)家對(duì)腫瘤相關(guān)VTE最新內(nèi)容進(jìn)行更新，編成《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專(zhuān)家指南（2015版）》,2