房顫與心房重塑研究進(jìn)展及治療展望

1、房顫與心房重塑研究進(jìn)展及治療展望房顫與心房重塑研究進(jìn)展及治療展望房顫是最常見的心律失常，房顫及其并發(fā)癥發(fā)病率高，是心血管死亡的主要病因?，F(xiàn)有治療手段有效性仍比較局限，而且很大可能引起不良反應(yīng)，因此，必須充分認(rèn)識(shí)新的機(jī)制才能實(shí)現(xiàn)治療創(chuàng)新。心房致心律失常性重塑是房顫的核心，其定義為促進(jìn)心房心律失常的心房結(jié)構(gòu)或功能的任意變化。重塑發(fā)生可能與潛在的心臟病態(tài)、全身狀況（如年齡）或房顫本身等有關(guān)。最近的研究進(jìn)展強(qiáng)調(diào)了重塑對(duì)于房顫的重要性，提供了發(fā)病

2、機(jī)制的新視野，并且發(fā)現(xiàn)了新的追蹤重塑進(jìn)程的生物標(biāo)記物和影像技術(shù)。本文主要闡述房顫中心房重塑病理生理研究的最新進(jìn)展以及可能的治療啟示。房顫病理生理概述及重塑的作用房顫病理生理概述及重塑的作用房顫包括4種主要病生機(jī)制：電重塑、結(jié)構(gòu)重塑、自主神經(jīng)系統(tǒng)變化和鈣離子異常。這4種機(jī)制中的每一種均可以在心臟疾病狀態(tài)下誘導(dǎo)發(fā)生，并推動(dòng)房顫發(fā)生發(fā)展，房顫又反過來促進(jìn)這4方面的異常，形成房顫自我增強(qiáng)的特性，也就是所謂的“AFbegetsAF”（房顫連綴房顫

3、）。下面介紹上述4種房顫病生機(jī)制發(fā)生并促進(jìn)房顫發(fā)展的途徑。1.電重塑心房電生理特性受離子通道、離子泵和離子交換器等調(diào)控，而其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)可以因心房重塑而改變。目前為止發(fā)現(xiàn)的電重塑的主要成分包括L型鈣離子（ICaL）電流下降、整流鉀離子（IK1）電流增加、小電導(dǎo)鈣離子激活鉀離子電流增加和縫隙連接重塑。2.結(jié)構(gòu)重塑結(jié)構(gòu)重塑以心房擴(kuò)大和組織纖維化為特征。在一些功能狀態(tài)下，心房直徑是房顫折返環(huán)路持續(xù)存在的關(guān)鍵因素。纖維化通過阻斷纖維束連續(xù)性和

4、干擾局部傳導(dǎo)促進(jìn)房顫發(fā)生。另外，成纖維細(xì)胞心肌細(xì)胞相互作用也可能引起心肌細(xì)胞生物電致心律失常性改變。心房纖維化是促進(jìn)房顫病理狀態(tài)的常見終點(diǎn)并且可能預(yù)示著房顫復(fù)發(fā)，而房顫又進(jìn)一步促進(jìn)心房纖維化，導(dǎo)致長(zhǎng)期房顫患者在治療中出現(xiàn)抵抗。3自主神經(jīng)系統(tǒng)變化自主神經(jīng)系統(tǒng)控制調(diào)節(jié)心房生物電，而且可以啟動(dòng)和維持房顫。腎上腺素能受體激活通過CaMKII和蛋白激酶A磷酸化增加L型鈣離子、ryanodine受體開放概率以及肌漿網(wǎng)鈣離子負(fù)荷，從而增加后去極化延遲

5、（DADs）風(fēng)險(xiǎn)。腎上腺素能受體激活可能在房顫中起著至關(guān)重要的作用，因?yàn)槠淇梢栽诙喾N重塑誘導(dǎo)模式的環(huán)境下形成異位放電。自主神經(jīng)高度支配是房顫相關(guān)重塑的結(jié)局，也促進(jìn)了房顫的產(chǎn)生。4.鈣離子異常鈣離子處理異常的最顯著的直接促進(jìn)房顫的機(jī)制是誘導(dǎo)DADs相關(guān)自發(fā)性心房異位放電產(chǎn)生。長(zhǎng)期持續(xù)性房顫患者致心律失常性DADs促發(fā)放電風(fēng)險(xiǎn)增加，表現(xiàn)為CaMKII活性以及ryanodine受體開放概率增加，進(jìn)而增加CaMKII依賴的肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏。另外

6、，鈉另外，心房TRPC3通道同樣起著調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流的作用，TRPC3介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流增強(qiáng)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）磷酸化從而激活成纖維細(xì)胞。研究證實(shí)，持續(xù)性房顫患者TRPC3表達(dá)上調(diào)。最近研究表明細(xì)胞內(nèi)鈣離子在心房結(jié)構(gòu)重塑中起著關(guān)鍵的作用。基礎(chǔ)研究表明過表達(dá)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件調(diào)控蛋白（CREM）抑制變異體的小鼠發(fā)生年齡依賴性房性心律失常，CREM轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為心房擴(kuò)大、纖維化、傳導(dǎo)減慢以及肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏增加等。上述研究結(jié)果表明細(xì)胞

7、內(nèi)鈣離子聚集可能不僅引起DADs促發(fā)放電，還引起長(zhǎng)期心房結(jié)構(gòu)重塑。這些發(fā)現(xiàn)可能為理解房顫進(jìn)展機(jī)制提供新的視野。MicrNAs和房顫和房顫近年來，MicrNAs在房顫病生研究領(lǐng)域中快速興起，它們是一群負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因的小的非編碼RNAs。在心臟病理狀態(tài)下，心臟miRNAs表達(dá)譜發(fā)生變化，它們可能在許多心臟疾病中扮演者重要的角色。心房重塑中的miRNAsmiRNAs與一系列心房重塑過程相關(guān)，下面我們具體介紹幾種miRNAs。miR1miR1在

8、心肌細(xì)胞（而非成纖維細(xì)胞）表達(dá)豐富。研究表明心梗上調(diào)miR1，抑制KCNJ2（編碼整流鉀離子電流）和GJA1表達(dá)。另外，miR1下調(diào)可能上調(diào)房顫整流鉀離子電流。miR21miR21靶基因?yàn)镾prouty1，研究表明房顫患者左房組織miR21上調(diào)而Sprouty1下調(diào)，miR21敲低抑制左房纖維化并促進(jìn)房顫。miR26miR26靶基因?yàn)镵CNJ2，動(dòng)物研究表明敲低miR26引起整流鉀離子電流增加從而促進(jìn)房顫發(fā)生。另外，研究表明房顫患者及動(dòng)

9、物房顫模型中miR26表達(dá)下調(diào)。也有研究證實(shí)miR26可以導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑，敲低miR26增加TRPC3表達(dá)。miR29TGFβ負(fù)性調(diào)節(jié)miR29表達(dá)，而miR29靶基因?yàn)槟z原蛋白1等細(xì)胞外基質(zhì)基因。研究顯示敲低miR29增加心房膠原纖維產(chǎn)生，房顫患者血清和心房組織miR29水平也有所下降。miR133和miR590miR133和miR590和靶基因?yàn)門GFβ和TGFβ受體。狗持續(xù)尼古丁刺激誘導(dǎo)促心房顫動(dòng)纖維重塑，而尼古丁減少心房成纖維