膠囊劑常用輔料及處方優(yōu)化研究

1、膠囊劑常用輔料及處方優(yōu)化,硬膠囊的填充物的處方要求,1、流動性好：易于混合均勻，高度活性的藥物尤其重要；2、穩(wěn)定：在放置過程中，內(nèi)容物不應(yīng)發(fā)生降解和物理性質(zhì)變化；3、高效能：溶出好或在特點部位釋放，溶解度大；4、安全性高：無毒性成分或不產(chǎn)生毒性成分的；5、經(jīng)濟：價格便宜,硬膠囊的填充過程,稱量、混合：達到足夠的體積和流動性；如流動性不足，可以制顆粒；填充：有時需要預(yù)壓： 20N-30N壓力,而片劑的壓力一般為 3 x 104

2、N，因此，膠囊內(nèi)容物的崩解性較好；包裝：無特殊要求,膠囊劑的常用輔料,稀釋劑：改善內(nèi)容物的物理特性和增加體積，往往具有一定的可壓性。常用的有：甘露醇、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉1500、玉米淀粉等。潤滑劑：防止粉末與金屬材料的黏附。常用有硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流劑：改善內(nèi)容物的流動性。常用有微粉硅膠和滑石粉。崩解劑：保證內(nèi)容物的崩解。常見有交聯(lián)纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉1500、甘氨?；?

3、淀粉鈉、海藻酸。潤濕劑：增加藥物與溶出介質(zhì)的潤濕性，保證制劑的效能。常見有聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等；,甘露醇,甘露醇又稱D-甘露糖醇，分子量182.17，是一種人們熟悉的六元醇，與山梨醇為同分異構(gòu)體。它是一種不易吸濕、無臭、白色或無色的結(jié)晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度約為蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同時具有甜度適宜、熱量低、無毒副作用等特點，在人體生理代謝中，它與其他功能糖醇一樣，與胰島素?zé)o關(guān)，不提高血糖值，

4、且不致齲齒。作為輔料：甘露醇可以用于注射用凍干保護劑（需要除熱原，如Pearlitol PF）、片劑填充劑（既可以作為制粒用，如Pearlitol C系列，也可以直接壓片用往往采用噴霧干燥或熔融法制備） ，在硬膠囊劑中作為填充劑（一般采用噴霧干燥或熔融法制備的甘露醇），流動性好，尤其適用與易于吸濕的物料。,甘露醇的性質(zhì),物理性質(zhì)：松密度：粉末0.43、顆粒0.7；輕敲密度：粉末0.73、顆粒0.8；真密度：1.51。不易吸濕。流動性好

5、化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定無Millard反應(yīng),微晶纖維素,微晶纖維素（MCC）是能自由流動的結(jié)晶粉末（非纖維狀的微粒子）。不溶于水、稀釋的酸和多數(shù)的有機溶劑，微溶于20%的堿溶液。在藥用輔料方面用途廣泛，可直接用于干粉壓片，廣泛用作藥物賦形劑、流動性助劑、填充物、崩解劑、抗粘劑、吸附劑、膠囊稀釋劑等。流動性能良好，粒徑越大流動性越佳，水分越低流動性越高。,微晶纖維素的性質(zhì),物理性質(zhì)：休止角35-49o，松密度：0.337；輕敲密度：0.47

6、8；真密度：1.51。水分因規(guī)格不同會有所不同；化學(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定,乳糖,一般作為片劑和膠囊的填充劑，也可作凍干保護劑。近年來，作為ODT主要輔料和某些吸入劑輔料。有三種形式：α-無水化物,α-單水化物（也稱α乳糖），β-無水化物（也稱β乳糖）。BP乳糖為α-單水化物，NF指無水化物兩種形式。商品乳糖主要是α-單水化物。噴霧干燥乳糖含有部分非晶體物質(zhì)。β乳糖較α式稍甜和易溶,且只有無水型。吸濕性：室溫時單水乳糖略微受空氣濕度的影響

7、。而無水乳糖在相對濕度70%時可變?yōu)閱嗡樘?。無水乳糖含水約1%，0.1%-0.2%的吸附水，而單水乳糖約含5%結(jié)晶水，0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。,乳糖的性質(zhì),物理性質(zhì)：松密度：0.62；輕敲密度：0.94；真密度：1.552?；瘜W(xué)性質(zhì)：潮濕條件(80％和80％以上的相對濕度)下易染霉菌。隨貯藏時間延長，乳糖顏色可能變?yōu)樽厣?，濕熱加速這種變化。乳糖與伯胺化合物可發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，生成棕色產(chǎn)物。無定型乳

8、糖比晶體乳糖更易發(fā)生這種反應(yīng)。噴霧干燥乳糖含10％無定型物，也有變色傾向。這種“棕色反應(yīng)”受堿催化，因此處方中的堿性潤滑劑可使這種反應(yīng)加速。沒有胺類存在的情況下，乳糖也可能變?yōu)辄S棕色，而噴霧干燥乳糖又是最不穩(wěn)定的，可能是由于5—羥甲基—2—糠醛生成。乳糖與氨基酸、氨茶堿、苯丙胺和賴諾普利有配伍禁忌。,預(yù)膠化淀粉1500,預(yù)膠化淀粉是用化學(xué)法或機械法將淀粉顆粒部分或全部破裂，使淀粉具流動性及直接可壓性。一般來說，預(yù)膠化淀粉有5％游離直鏈淀

9、粉，15％游離文鏈淀粉，80％未改性淀粉。預(yù)膠化淀粉由玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉制得。專門用于膠囊填充。,預(yù)膠化淀粉1500的性質(zhì),物理性質(zhì)：休止角40o，松密度：0.586；輕敲密度：0.879；真密度：1.516?；瘜W(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定，無配伍禁忌。,速釋型硬膠囊的處方設(shè)計,在胃液中，膠囊殼將在1-2分鐘內(nèi)軟化、溶解。處方設(shè)計應(yīng)保證膠囊的溶出具有重現(xiàn)性。由于內(nèi)容物為輕微壓縮的，只要處方中含有崩解劑、潤濕劑，水分可以迅速滲透入內(nèi)容

10、物中。通常要求膠囊在10分鐘內(nèi)完全崩解。含量應(yīng)均勻，迅速釋放。,膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計的重要因素,與膠囊殼的相容性：首先應(yīng)確認藥物與膠囊殼無相互作用。由于膠囊殼中含水溶性蛋白，其中的賴氨酸殘基易于與醛類物質(zhì)反應(yīng)而發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致膠囊不崩解。水分：通常膠囊殼中含13-16%水分，內(nèi)容物如果引濕，則可以導(dǎo)致膠囊殼脆化；反之，可導(dǎo)致膠囊殼軟化。對于引濕的藥物，可以加入甘露醇作為稀釋劑。劑量：低劑量藥物（小于25mg），應(yīng)考慮含量均勻度；對于劑

11、量超過100mg的藥物，輔料使用較少，應(yīng)確定藥物的物理性質(zhì)是否符合填充膠囊；劑量大于600mg的藥物，一般難以填充膠囊，但如果制顆粒，則可以提高密度，達到填充要求。,膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計的重要因素,溶解度：藥物的溶解度對于膠囊內(nèi)容物的設(shè)計尤其重要。水溶性藥物易于崩解和溶出。而水不溶性藥物應(yīng)加入崩解劑和潤濕劑才能符合溶出要求。粒徑：藥物的粒徑對于流動性和溶出度均有影響。粒徑太低將導(dǎo)致流動性降低，一般膠囊內(nèi)容物的粒徑應(yīng)大于10mm.而粒徑大

12、，可以導(dǎo)致溶出降低。因此，理想的粒徑一般為10-150mm。輔料的粒徑應(yīng)與主藥相近。粘附性：如果藥物顆粒易于互相黏附，可以導(dǎo)致流動性降低，使裝量差異增大。此時，可以加入助流劑或助流劑/潤滑劑，如微粉硅膠或微粉硅膠/硬脂酸鎂。,膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計的重要因素,潤濕性：藥物的潤濕性對溶出具有重要影響。對于疏水性藥物，加入乳糖可以改善其潤濕性。加入崩解劑（如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等）也可以達到要求。潤滑劑如硬脂酸鎂可以降低內(nèi)容物的潤濕性，同

13、樣用量下，增加潤滑劑與物料的混合時間可以導(dǎo)致潤濕性下降。對濕度的敏感性：對于易于水解的藥物，膠囊殼中的水分可以導(dǎo)致藥物降解?？梢约尤敫事洞甲鳛樘畛鋭蕴岣咧苿┑姆€(wěn)定性。藥物-輔料相互作用：乳糖的選擇要慎重。,膠囊殼的選擇,膠囊殼的選擇主要是指大小的選擇。,膠囊號 體積填充不同密度粉末重量 mg ml 0.6 0.8 1.

14、0 1.2 g/ml000 1,37 8221 096 1 3701 644 00 0,95 570760 9501 1400 0,78 468624 780936

15、0 0,68 408544 6808161 0,50 300400 5006002 0,37 222296 370 44430,30180 240 300

16、 3604 0,21 126 168 21025250,13 78 104 130156,膠囊劑的內(nèi)容物設(shè)計：體積,二、腸溶膠囊的處方設(shè)計,腸溶膠囊在臨床上具有獨特的意義：避免胃酸的破壞、降低藥物對胃的傷害；例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiac glycosides, 電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑Bis

17、acodyl preparations, preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common.,,腸溶膠囊的用途,保護藥物免受胃酸破壞如胰蛋白酶、青霉素類藥物。降低藥物對胃的傷害，如NSAIDs、cardiac glycosides, 電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳

18、鹽制劑。緩釋或延遲釋放：奧美拉唑。小腸或結(jié)腸靶向釋放：治療腸道炎癥或腫瘤。如 bisacodyl 、 sulphonamides,包衣處方,成膜材料：具有腸溶特性，往往是具有羧基的聚合物 增塑劑：具有高沸點的液體或固體，易于鋪展 抗粘聯(lián)劑 著色劑 增溶劑或分散劑其它添加劑,成膜材料分類,聚（甲基）丙烯酸樹脂:我國的腸溶樹脂和優(yōu)特奇系列輔料纖維素衍生物: 纖維素醋法酯 CAP 羥丙甲基纖維素法酯HPMCP羥丙甲基纖維

19、素醋琥酯HPMCAS聚乙烯衍生物:聚醋酸乙烯法酯PVAP,增塑劑,枸櫞酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯等；鄰苯二甲酸酯類：如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯等；脂肪酸甘油酯類：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等； 多元醇：如甘油 glycerol、1,2?丙二醇等；聚醚類：如聚乙二醇類、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等； 表面活性劑：如PEG?400硬脂酸酯、聚山梨酯80等。,抗粘聯(lián)

20、劑,滑石粉硬脂酸鎂微粉硅膠等,三、軟膠囊,軟膠囊具有更安全、起效更快的特點。其輔料既包括膠皮中使用，同時也包括內(nèi)容物,軟膠囊膠皮中的輔料,通常包括明膠、水和增塑劑，其中水的作用是溶劑，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出為度。增塑劑主要是甘油，也可以加入適量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作為膠皮的增塑劑，具有防止軟膠囊在濕熱條件下變形、泄露的問題。,內(nèi)容物中輔料,通常軟膠囊內(nèi)容物分兩類：油性分散和P

21、EG 分散內(nèi)容物可以是溶液、混懸液、乳劑、半固體等發(fā)展趨勢是由親脂性基質(zhì)向親水性溶液或混懸液變化，且近年來向自乳化系統(tǒng)發(fā)展。,內(nèi)容物的要求,軟膠囊灌封的關(guān)鍵是溫度、粘度和內(nèi)容物的表面活性，對于混懸型內(nèi)容物還應(yīng)考慮粒徑 內(nèi)容物的粘度應(yīng)保證35°C或更低溫度下灌封時不成線狀以保證準確裝量。溫度通常37-40°C?；鞈倚土叫∮?200 μm 。表面活性以不影響灌封為度。,親脂性基質(zhì)內(nèi)容物輔料,油性載體：大豆油

22、、蓖麻油、中鏈脂肪酸等用于調(diào)節(jié)粘度的半固體包括氫化蓖麻油、蜂蠟等表面活性劑如磷脂可以改善混懸液的混懸穩(wěn)定性其它穩(wěn)定劑如抗氧劑也可以添加如BHT等,親水性基質(zhì)內(nèi)容物輔料,基質(zhì)通常為PEG400和600，如要調(diào)半固體可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。,自乳化基質(zhì)的內(nèi)容物輔料,溶劑、表面活性劑和助溶劑、助表面活性劑,四、處方優(yōu)化技術(shù),應(yīng)采用試驗設(shè)計法：避免誤打亂撞，可以找出規(guī)律確定處方基礎(chǔ)一般為

23、序貫設(shè)計：因素分析、效應(yīng)面設(shè)計、優(yōu)化,（一）處方設(shè)計的基礎(chǔ),建立藥物吸收特性的基礎(chǔ)——生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)建立藥物的物理化學(xué)特性藥物和輔料相互作用研究藥物的治療學(xué)特性溶出度方法的研究,（二）影響因素分析,因素多：可以采用析因設(shè)計（比如24）、分式析因 （ 如24-1 ）設(shè)計我國特有正交設(shè)計（如L934）和均勻設(shè)計國外流行Placket-Burman設(shè)計,例 微丸泛制,本例為一種濕法制粒、流化床滾動造粒的工藝的研究。篩選了滾動速度、

24、噴霧水量、以及噴霧壓力對微丸粒徑及其分布的影響，采用了無重復(fù)的23析因設(shè)計法。微丸的制備工藝如下：取等量微晶纖維素和乳糖混勻后置于流化床中，開啟流化床（進氣口27 ± 1°C、氣壓0.3-0.5 巴）。噴入適量水，噴霧結(jié)束后繼續(xù)在40 oC下干燥15分鐘。,實驗因素及水平表,DX表,效應(yīng)-概率圖,23析因設(shè)計的方差分析結(jié)果,,各效應(yīng)系數(shù)的擬合結(jié)果及置信限,Plackett-Burman設(shè)計,1946年提出，適合于N次

25、試驗研究K=N-1個變量的二水平分式析因設(shè)計，其中N為4的倍數(shù)。如果N是2的冪，這些設(shè)計就是前面的設(shè)計。一般N=4, 8, 12，16, 20，24，28，36….,1、N=4、8、12、16、20、24的Plackett-Burman設(shè)計,可以將下表中的行作為第一行或列，第二行或列的產(chǎn)生是將前一行或列的第一個元素后移至最后，其它元素上移一格。N小于8意義不大,11因素12次試驗,可以考察11個因素，即數(shù)學(xué)模型：,2、N=28的設(shè)計,

26、由三個小表組成（A、B、C）,統(tǒng)計分析,應(yīng)適當(dāng)留有空白列才可以，否則應(yīng)將被認為是無效的因素作為誤差列求平方和、自由度求均方求F值統(tǒng)計意義可信性降低，但仍有意義,擠出-滾圓法制備微丸,產(chǎn)品應(yīng)為圓形或橢圓形1mm數(shù)量級的光滑顆粒其處方中通常含稀釋劑、粘合劑、水等（有時可以加入其它物料）其制備過程是先制備軟材（A wet plastic mass），繼而從很多小孔中擠出，得到長度不超過3mm的條狀物，最后在一個盤中快速滾圓因此，

27、要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時間、擠出速度、滾圓投量、滾圓時間、滾圓速度等）,擠出-滾圓法因素水平表,Plackett-Burman設(shè)計：備擇設(shè)計,結(jié)果處理,通過對應(yīng)的對照/8可以獲得各項系數(shù)。,處理結(jié)果,b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6方差分析表明：b1,b7有統(tǒng)計學(xué)意義，其余沒有意義。可以采用中心對照法檢驗。如在

28、中心點重復(fù)4次實驗，其Y分別測定為64.3,67.9,66,63.8%。計算得平均值為65.5，標準差為1.86%，每個系數(shù)的標準差估算為1.86/80.5=0.66%。根據(jù)中心對照點的自由度為3，查t-檢驗臨界值表得95%置信限為3.18,故各參數(shù)的臨界值為0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b5,b7有顯著意義。本實驗設(shè)計的目的在于發(fā)現(xiàn)影響得率的顯著性因素，而不是為了發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率的變化趨勢。如果實驗結(jié)果表明因素自低向高水平

29、變化對結(jié)果的影響呈線性，則可以用線性方程推導(dǎo)結(jié)果。本實驗的中心對照點的均值為65.5與b0=62相比有顯著差異，說明線性關(guān)系不顯著，有彎曲。,例 溶出度方法的論證,溶出度測定方法的耐用性是衡量方法的一個重要方面。某藥物的擬采用0.01N鹽酸、0.05%Tween 80、槳法、轉(zhuǎn)速50rpm、37oC、脫氣的溶劑進行試驗。因此，擬進行8因素考察，確定影響溶出度耐用性的因素。,因素和水平表,實驗設(shè)計表,后三列作為誤差列，用于方差分析

30、,實驗結(jié)果分析,計算得b0=17.9 min;b1=-0.4; b2=1.6; b3=-1.6; b4=1.8; b5=-0.6; b6=-0.2;b7=-0.8; b8=-0.6本實驗有三列誤差列，無須中心對照點，可以計算其估算標準差=s/120.5, s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)/3=0.07, s=0.26查t-檢驗表，自由度為3，95%置信限為3.182, 故臨界值=0.26*3

31、.182=0.827故X2、X3、X4有意義。,（三）效應(yīng)面設(shè)計法,1）優(yōu)化的需要；2）進行模型方程模擬的需要；3）為放大工藝、處方時設(shè)計各參數(shù)作準備；4）可以描繪效應(yīng)面。處于第二階段,常用響應(yīng)面設(shè)計方法,如何通過一定的實驗設(shè)計使獲得的試驗結(jié)果可以有效地使響應(yīng)面數(shù)學(xué)模型近似真實的設(shè)計方法。序貫法：爬山或落底法，分為數(shù)步走，先找出最優(yōu)區(qū)域，然后進一步找出該區(qū)域的響應(yīng)面曲線，直至優(yōu)化。分別按數(shù)學(xué)模型是線性或二次多項式而分,常用響應(yīng)面

32、設(shè)計方法,必須是可以旋轉(zhuǎn)的：可以保證各方向的精度擬合一階模型的設(shè)計 析因設(shè)計 單純形設(shè)計擬合二階模型的設(shè)計 中心復(fù)合設(shè)計 Box-Behnken設(shè)計,RSM設(shè)計的策略,數(shù)學(xué)模型的推論：線性模型比二次模型簡單，需要的試驗次數(shù)少，所以一般可以先假設(shè)為線性，如果出現(xiàn)彎曲再用二次多項式RSM設(shè)計。實驗范圍：RSM設(shè)計的邊界可以是球形、正方體或混合（圓柱體）

33、的；RSM水平數(shù)：可以根據(jù)實際情況選擇。,（四）優(yōu)化技術(shù),優(yōu)化過程單效應(yīng)（指標）優(yōu)化多效應(yīng)（指標）優(yōu)化優(yōu)化方法的選擇：效應(yīng)面圖形、最速上升或下降法、單純形優(yōu)化,效應(yīng)面的圖形,通常為二次多項式模型（conic functions）2因素模型可以是橢圓形或雙曲線型所有方程均可以轉(zhuǎn)化為：,,,多指標效應(yīng)面分析,對于效應(yīng)面，可以直接通過圖形分析獲得優(yōu)化。這種方法直觀、易行。但如果因素多則不易進行。,1、 2因素2反向指標的效應(yīng)面,

34、通過俯視圖(contour)交匯區(qū)獲得。,線性模型：最速上升法或下降法,沿著相應(yīng)值有最大增量或減量的方向逐步移動的方法。例如，序貫法第一步得到的為一階函數(shù)，其等高線為一系列平行線。最速上升法是從設(shè)計中心沿著平行線的法線的途徑。直至不增加。以此為中心，重新設(shè)計一系列試驗，重新找出響應(yīng)面，繼而按最速上升法找出新的中心點。…..,最速上升（或下降）法步驟,確定優(yōu)化區(qū)域：x1（x1i，x1j）,….. xn（xni，xnj）將自變量范圍

35、規(guī)范在（-1，1）之間根據(jù)試驗（如析因設(shè)計）結(jié)果確定線性模型假定x1=x2=…..=xn=0為原點或基點選取一個過程變量的步長△xj，通常以回歸系數(shù)絕對值最大者計算其它自變量的步長：將規(guī)范變量轉(zhuǎn)化為自然變量，進行實驗,某藥物毫微球包封率的優(yōu)化,已知在155F下蒸發(fā)35分鐘，得到的包封率是40%。設(shè)首次優(yōu)化區(qū)間為（150，160F）、（30，40分）自變量規(guī)范化：采用22析因設(shè)計（加5個中心對照點）通過中心對照點檢驗

36、彎曲性，擬合一階方程，對模型進行統(tǒng)計檢驗,表1 首次析因設(shè)計試驗結(jié)果,表2 回歸分析模型的方差分析,最速上升路線的確定,以時間為基本步長△X1=1則△X2=(0.325/0.775) △X1 =0.42,最速上升實驗結(jié)果,可以看到最優(yōu)點在85，175附近因此在[80，90]和[170，180]范圍內(nèi)再做一次22析因設(shè)計加5個中心點,第二次析因設(shè)計結(jié)果,第二次方差分析,,單純形優(yōu)化,雙因素基本單純形法如果我們有一個試驗設(shè)計，只選有

37、兩個影響因素，即因素數(shù)為2。分別取值a1和a2作為試驗的初點。記為A(a1,a2)。對其余兩個點分別設(shè)為B和C，再設(shè)三角形的邊長為a(步長)。那么B、C點就可以計算出來,圖解,,,,,,,,,,,,,,,,,a2+p,a2+q,a2,a1+p,a1+q,a1,因素2,因素1,A,B,C,D,E,o,?,?,?,假設(shè)AB、 AC、BC間距均為?，等邊三角形可以算出B點為： B=(a1+

38、p, a2+q)根據(jù)對稱性可知： C=(a1+q, a2+p)可以根據(jù)等邊三角形性質(zhì)解得：,由A、B、C三點構(gòu)成得單純形稱為初始單純形首先在A、B、C三點下分別試驗，得出三個響應(yīng)值，比較其大小，找出最壞響應(yīng)值的點稱為壞點此處設(shè)A為壞點，去掉A點并取A的對稱點D點作為新試驗點，比較B、C、D三點響應(yīng)值的好壞此處設(shè)C為壞點，去點C點，取其反點E，此時C、D、E三點又構(gòu)成新的單純形

39、…………重復(fù)以上結(jié)果，最終達到優(yōu)化試驗的目的,新試驗點的計算方法,以初始單純形A、B、C為例，設(shè)A為壞點，A應(yīng)該去掉，求其反射點D，此時A(a1,a2)、B=(a1+p, a2+q)、C=(a1+q, a2+p)D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q)E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)即：[新試驗點]＝[留下各點之和]－[去掉點],五、結(jié)語,膠囊劑的輔料和片劑等其它口服固體制劑有類似的地方輔料應(yīng)安全、有