自微乳處方體系的建立及水飛薊賓自微乳膠囊劑的研制.pdf

1、目的：水飛薊素(Silymarin)，為菊科植物水飛薊silybummarianum(L.)Gaertn果實中的有效成分。水飛薊賓（silibinin，SLB）是水飛薊素類黃酮混合物中含量最多，活性最強，藥理作用最強的成分。目前水飛薊素已成為世界性的保肝藥物，療效確切，以其為主藥的制劑已廣泛用于治療急慢性肝炎及肝硬化等。然而，由于水飛薊素難溶于水（水中溶解度僅0.0404 mg/mL）,口服后在胃腸道溶出少，吸收少，導致生物利用度低，影

2、響了其臨床療效。另外，據(jù)報道，除水飛薊素外，約40％新發(fā)現(xiàn)的先導化合物是脂溶性的，大量中藥成分如葛根素、蘆丁、莪術油、紫杉醇等也屬低水溶性藥物。 自乳化給藥系統(tǒng)（self-emulsifying drug delivery system, SEDDS）是一種新型的給藥系統(tǒng)。當形成的乳液粒徑﹤100 nm時，稱為自微乳給藥系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS），

3、主要作為難溶性藥物的載體，以提高其口服吸收。但是SMEDDS屬于新型給藥系統(tǒng)及給藥技術，處方設計多憑經(jīng)驗、處方組成差異較大，同時國內(nèi)外均未有統(tǒng)一、完整的質(zhì)量控制標準。本文以葛根素、吲哚美辛、莪術油為模型藥物，建立SMEDDS的質(zhì)量控制標準，探索藥物性質(zhì)與處方組成的規(guī)律性，同時以水飛薊賓為模型藥物進行SMEDDS體內(nèi)外評價。 方法： （1）藥物性質(zhì)與自微乳化處方組成的規(guī)律性。選擇葛根素、吲哚美辛、莪術油為模型藥物，采取正交

4、設計和繪制偽三元相圖，以預乳化濃縮物的溶解狀況，乳化效率（乳化速度、乳化程度），乳化結束及24h微乳液的穩(wěn)定性（液面浮油層、藥物沉淀）等指標對自微乳化系統(tǒng)中的油相、乳化劑及助乳化劑的組成、組成比例進行研究，篩選最佳處方，并與三個模型藥物的市售產(chǎn)品或自制品進行體外溶出度的評價。 （2）水飛薊賓自微乳化給藥系統(tǒng)（SLB-SMEDDS）研究。采用紫外分光光度法測定25℃時SLB的溶解度，正辛醇－水的不同比例下及不同的pH值下SLB的油

5、水分配系數(shù)。 通過正交設計和偽三相圖的繪制，以前述評價指標，即預乳化濃縮物的溶解狀況，乳化效率（乳化速度、乳化程度），乳化結束及24h微乳液的穩(wěn)定性（液面浮油層、藥物沉淀）進行SLB-SMEDDS設計，并將SLB-預乳化濃縮液（Pre-microemusion concentrate,PMC）填充進硬膠囊，進行體外溶出度，穩(wěn)定性，大鼠體內(nèi)藥物動力學評價。 （3）SLB磷脂復合物自微乳給藥系統(tǒng)研究。通過單因素考察結合正交設

6、計將SLB制成磷脂復合物，測定了該復合物的溶解度和油水分配系數(shù)，進一步制成自微乳給藥系統(tǒng)。 結果： （1）藥物性質(zhì)與自微乳化處方組成的規(guī)律性。葛根素、吲哚美辛、莪術油的最佳自微乳化給藥系統(tǒng)公共處方體系除主藥外，主要由吐溫80、油酸乙酯、PEG400組成。按最佳處方制備的葛根素、吲哚美辛、莪術油自微乳化給藥系統(tǒng)所形成的微乳的粒徑分別為14.2、18.0、 66.4 nm，在人工胃液（腸液）的溶出度20分鐘內(nèi)均已超過95％，

7、高于對照片（膠囊）。 （2）SLB自微乳化給藥系統(tǒng)（SLB-SMEDDS）研究。SLB的溶解度為33.8μg/mL，其在正辛醇－水體系中達到分配平衡的時間為6 h，分配系數(shù)隨著水層比例的增加而增大，當醇：水為1：6時，分配系數(shù)為3.87，隨著pH的增加，SLB的油水分配系數(shù)先增大，在pH5.0時達到最大值8.2，隨后分配系數(shù)開始減小。 SLB最佳自微乳化給藥系統(tǒng)處方組成及其比例為SLB: 中鏈甘油三酯：Cremophor

8、 RH40：PEG400＝3.85：16.15：60：20，所形成的微乳的平均粒徑為14.6nm，在人工胃液和人工腸液中16 min內(nèi)累積溶出百分率均超過95％,而自制SLB顆粒膠囊基本不溶出。4℃及室溫穩(wěn)定性試驗顯示SLB-PMC在3個月內(nèi)外觀及含量均沒有改變，強光照射(4500±500)Lx加速試驗顯示15天內(nèi)濃縮液顏色逐漸加深，含量略有下降。 SLB- PMC和SLB顆粒濃度－時間數(shù)據(jù)符合一級吸收單室模型，SLB- PMC

9、的Cmax為0.70 μg/mL，而自制SLB混懸劑僅為0.104μg/mL SLB- PMC的AUC比SLB混懸液提高了11.7倍，其相對生物利用度為1265.22％。 （3）SLB磷脂復合物SMEDDS研究。SLB磷脂復合物的最佳工藝條件為，反應溫度50℃，反應時間2h，比例1：2。按此最佳工藝條件制備SLB磷脂復合物，復合率為100％，其溶解度和油水分配系數(shù)分別為126.3μg/mL，166.64，其最佳自微乳給藥系統(tǒng)組成

10、及比例為，復合物：油酸乙酯：吐溫80：丙二醇＝12：30：45：13。按最佳處方制備的SLB磷脂復合物-PMC在人工胃液中36min內(nèi)累積溶出百分率已達到80％。 結論： 本研究建立的自微乳給藥系統(tǒng)公共處方體系，適合具有不同溶解度及油水分配系數(shù)的難溶性藥物，在處方組成一致及處方總量不變的情況下，根據(jù)藥物的濃度不同，適當調(diào)整組成比例均能得到滿意效果。該公共處方體系已經(jīng)申請了專利（申請受理號200810025617.3）。

11、 采用多指標綜合評價方式進行自微乳給藥系統(tǒng)處方設計，評價指標全面、細化和量化，對于科學、客觀及全面評價自微乳給藥系統(tǒng)的質(zhì)量具有一定的示范作用。 制成自微乳給藥系統(tǒng)后，不同溶解度及油水分配系數(shù)的難溶性藥物的體外溶出度均比對照片（膠囊）有了顯著的提高，SLB-PMC對SLB顆粒的大鼠體內(nèi)相對生物利用度也達到了1265.22％，證明自微乳給藥系統(tǒng)確實可以有效的提高難溶性藥物的體內(nèi)吸收，其處方組成及制備工藝簡單，是具有良好應用前景