連翹苷元固體自微乳膠囊的制備及其質(zhì)量研究.pdf

1、連翹苷元多存在于連翹干燥果實(shí)中，為雙環(huán)氧木脂素類化合物單體，具有多種藥理作用，如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、抗氧化、抗肝損傷、抗肝衰竭、降血脂等。大鼠藥理實(shí)驗(yàn)表明，連翹苷元可顯著提高關(guān)節(jié)炎大鼠的痛閾值，降低足脹值并可降低炎癥因子TNF-a的作用。但是連翹苷元水溶性低，為進(jìn)一步制劑開發(fā)帶來了極大的挑戰(zhàn)，限制了連翹苷元的臨床應(yīng)用。自微乳藥物傳遞系統(tǒng)一般由三種組分構(gòu)成，分別為油相、表面活性劑、助表面活性劑，在胃腸蠕動提供的作用力

2、下和胃腸液相互作用進(jìn)而發(fā)生自乳化，所形成的液滴粒徑細(xì)小均一，藥物存在于其中溶解度得到明顯提高，體內(nèi)吸收及生物利用度顯著增加。但是液體自微乳存在穩(wěn)定性差、劑型單一、不易儲存的問題，將自微乳（SMEDDS）結(jié)合相應(yīng)的固體吸附劑和制備技術(shù)制備為固體自微乳劑型可以提高液體自微乳的穩(wěn)定性，增加劑型的多樣性，提高患者的順應(yīng)性，使之更好的應(yīng)用于臨床。本研究的目的就是將連翹苷元開發(fā)成固體自微乳制劑(S-SMEDDS)。
　　本課題采用HPLC法分

3、別建立了連翹苷元固體自微乳膠囊含量測定方法、連翹苷元固體自微乳膠囊溶出度測定方法，并建立高效液相梯度洗脫方法對連翹苷元及固體自微乳膠囊的有關(guān)物質(zhì)含量進(jìn)行分析測定。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，所建立的分析方法，準(zhǔn)確、可靠、穩(wěn)定，適用于連翹苷元的體外分析控制。
　　考察了連翹苷元的基本理化特性，如熔點(diǎn)、在不同有機(jī)溶劑中的溶解度、在不同自微乳輔料中的平衡溶解度、以及連翹苷元原料藥相應(yīng)的粉體學(xué)參數(shù)、在不同pH溶液中的油水分配系數(shù)，并分別采用油相和表面活

4、性劑配伍實(shí)驗(yàn)、偽三元相圖繪制實(shí)驗(yàn)、乳化分級實(shí)驗(yàn)，以組分相容性、微乳區(qū)面積、乳化性質(zhì)以及對原料藥的溶解度為指標(biāo)，最終確定Capryol90、K40、HP分別為油相、表面活性劑、助表面活性劑。將以上組分分別作為偽三元相圖的三個(gè)頂點(diǎn)，采用origin8.0軟件繪制相圖，確定最終的微乳區(qū)面積。以星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法設(shè)計(jì)13組實(shí)驗(yàn)組合繼續(xù)優(yōu)化處方，考察因素為油相含量和Km，考察指標(biāo)為粒徑、Zeta電位、平衡溶解度。之后考察了液體自微乳的制備工藝

5、，并對液體自微乳進(jìn)行初步的質(zhì)量、穩(wěn)定性研究。
　　采用固體吸附法制備連翹苷元S-SMEDDS?？疾炝怂巹W(xué)常用固體載體對連翹苷元液體自微乳的最大吸附量及溶出度，篩選出Neusilin US2為最佳的固體載體，以流動性、溶出度、裝量為考察指標(biāo)，篩選出連翹苷元載藥液體自微乳和Neusilin US2的比例為7:3，最終確定一粒膠囊的裝量為連翹苷元15.00mg，Capryol90114.12mg、K40158.69mg、HP182.4

6、1mg、Neusilin US2201.52mg。在確定制備工藝后，分別考察連翹苷元固體自微乳、物理混合物、原料藥膠囊在水、0.1M HCL(pH1.0)、pH4.0醋酸鹽緩沖液及pH6.8 PBS緩沖液中的溶出情況，結(jié)果表明連翹苷元固體自微乳膠囊的溶出度明顯優(yōu)于其他兩種，顯著提高了連翹苷元的溶出度。將固體自微乳粉末裝填進(jìn)膠囊后，按藥典規(guī)定考察其外觀性狀、裝量差異，結(jié)果均符合要求，重分散性結(jié)果表明連翹苷元固體自微乳加水稀釋后粒徑為26.

7、45nm，PDI0.076。分別采用傅里葉紅外光譜、差示掃描量熱、粉末X射線衍射分析方法對其進(jìn)行分析鑒定，結(jié)果表明連翹苷元和固體載體之間可能存在相互作用力，且藥物發(fā)生了晶型轉(zhuǎn)變，以非晶態(tài)的形式存在于固體自微乳中。
　　測定三批連翹苷元固體自微乳膠囊的含量及溶出度，含量均一，在pH6.8介質(zhì)中溶出度達(dá)到90％以上，影響因素實(shí)驗(yàn)表明連翹苷元固體自微乳膠囊存在一定的吸濕性，儲存時(shí)應(yīng)注重濕度條件的控制，6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在濕度75±