臨床腫瘤學(xué)概述

1、邵陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤中心 陳勇,腫瘤學(xué),第一部分臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展現(xiàn)況,一.腫瘤發(fā)病率增加,1.環(huán)境：空氣和水的污染、吸煙、不良生活習(xí)慣2.其它疾病死亡率下降3.平均壽命延長(zhǎng)4.現(xiàn)代化診斷方法5.重視,二.常見腫瘤的發(fā)生情況及動(dòng)態(tài)變化,1.世界● 每年新發(fā)生癌癥病約1000萬(wàn)人，死亡600-700萬(wàn)人● 居民死亡原因：第一位　發(fā)達(dá)國(guó)家(22.3%) 第二位　發(fā)展中國(guó)家(9.5%)● 前7位

2、癌癥為：肺癌、胃癌、乳腺癌、大腸癌、 肝癌、子宮頸癌和食管癌,2.中國(guó)▲ 居民死亡原因變化很大50年代　呼吸系統(tǒng)疾病、急性傳染病、肺結(jié)核70年代　腦血管病、心臟病、癌癥90年后　癌癥、腦血管病和呼吸系病▲ 常見腫瘤變化也很大明顯增加：肺癌、大腸癌和乳腺癌明顯減少：胃癌、子宮頸癌和食管癌▲ 死亡原因：城市　136/10萬(wàn)人口（第一位）農(nóng)村　108/

3、10萬(wàn)人口（第二位）,三.腫瘤發(fā)生的原因,* 吸煙 * 營(yíng)養(yǎng)因素* 放射線和紫外線 * 微量元素* 化學(xué)致癌物 * 內(nèi)分泌失調(diào)* 微生物感染 * 免疫抑制* 慢性疾病 * 遺傳因素,基因的異常包括：1. 抑癌基因丟失：p53、p16、Rb等2. 原癌基因被激活：ras、myc、c-erbB、bcl-2、kit等,四.腫瘤的形成和發(fā)展,★ 腫瘤是由機(jī)體細(xì)胞突變而來(lái)的，不是外來(lái)的★ 是正

4、常細(xì)胞長(zhǎng)期在多種內(nèi)、外因素作用下發(fā)生基因調(diào) 控的質(zhì)變，導(dǎo)致過(guò)度、無(wú)休止增殖的后果★ 內(nèi)因：已證實(shí)的有遺傳、營(yíng)養(yǎng)和內(nèi)分泌失調(diào)、細(xì)胞免 疫缺損和長(zhǎng)期過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)★ 外因：包括物理性、化學(xué)性和生物性等多種因素,五.腫瘤的診斷 定性、定位、分期、分級(jí),定性和定位診斷,1.全身任何部位，除頭發(fā)和指甲以外2.重視臨床癥狀和體征3.影像學(xué)檢查4.細(xì)胞或組織學(xué)5.腫瘤分子標(biāo)志,分期和分級(jí),1.不斷發(fā)展2.分期和分級(jí)與預(yù)后明顯相

5、關(guān)3.對(duì)治療方案的制訂有指導(dǎo)意義4.影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物和病理檢查是重要手段,TNM分類和分期1.臨床分類(CTNM)：Tx、T0、T1、T2；Nx、N0、N1、 N2、N3；Mx、M02.病理學(xué)分類(PTNM)：同上但有手術(shù)后病理學(xué)分類3.組織學(xué)分級(jí)：Gx、G1（高分化）、G2（中分化）、G3 （低分化）、G4（未分化）,六.腫瘤的治療,美國(guó)NCI(以乳腺癌為例)闡明腫瘤發(fā)展治愈率　 時(shí)間　

6、 外科治療　 放射治療　 內(nèi)科治療 1894 乳腺根治術(shù) 發(fā)現(xiàn)X線20% 1920 抗生素 250KV 移植性動(dòng)物腫瘤 1946

7、 支持治療 氮芥治療淋巴瘤 1955 根治手術(shù) 治愈絨癌33% 1957 微小轉(zhuǎn)移灶 60Co機(jī)

8、 輔助化療 1961 直線加速器 治愈白血病及晚期霍奇金病36% 1970 切除轉(zhuǎn)移瘤 放射增敏 免疫治療

9、 細(xì)胞雜交技術(shù) 粒子治療 多藥耐藥41% 1980 保守手術(shù) 快中子治療 基

10、因工程藥物 過(guò)繼性免疫療法 整形手術(shù) 應(yīng)用CT設(shè)計(jì) 單克隆抗體

11、 劑量強(qiáng)度 ABMT49% 1985 與其它治療方法結(jié)

12、合 初次化療、解決耐藥 三維放療 生物化療、針對(duì)靶系統(tǒng)

13、 反義核苷酸制劑59% 1990 檢測(cè)轉(zhuǎn)移 監(jiān)測(cè)治療反應(yīng) 測(cè)定

14、殘余腫瘤69% 2000 分子靶向治療 放免靶向治療 mini-ABMT,,,,第二部分　腫瘤診療新技術(shù)和新概念

15、,一.治療模式,手術(shù)、放療、化療――傳統(tǒng)模式　　　生物治療（biotherapy）――最新模式微創(chuàng)治療（RFA、氬氦刀、HIFU刀、TACE等）光動(dòng)力療法(PDT)熱療（體外、體內(nèi)(RFA、HIFU、血透式熱療）中西醫(yī)結(jié)合　　　 “模糊”模式,四大模式,補(bǔ)充模式,,,,,二.診斷模式,物理診斷（影像和功能影像） ――定位（半確定）組織細(xì)胞學(xué)診斷 ――定性

16、（確定）生物學(xué)診斷（分子標(biāo)志和器官功能）――定性和定位,（輔助）,三.腫瘤功能顯像診斷技術(shù),PET 或PET-CT （腫瘤顯像）SPECT（腫瘤顯像、骨顯像）,,,,,,,,,聚能刀治療前后PET檢查,乳腺癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移,治療前,治療后,四.適形放療和放射 腫瘤學(xué)原則,1.幾個(gè)概念* 約70%的腫瘤患者在患瘤某一階段需放療* 放療專家現(xiàn)要熟知醫(yī)學(xué)和腫瘤學(xué)，又要熟知放射物理 學(xué)和放射生物學(xué)* 放療屬局部治療，但對(duì)全身

17、有重大影響* 放療既可用于根治，也可用姑息,2.放射治療分類外照射（x、γ、電子束）：又稱放療，x刀、賽博刀、 γ刀、質(zhì)子刀、重離子刀等內(nèi)照射（α、β）：核素治療（如89Sr,32P,131I等） 或放免靶向治療（生物導(dǎo)彈）等,3.放射劑量舊單位：rad（拉德）：即每克組織中沉淀100爾格的能量新單位：Gy（Gray，格

18、雷），它相當(dāng)于1kg組織沉淀1焦?fàn)柲芰繐Q算：1Gy=100cGy=100rad,4.腫瘤放射生物學(xué)▲ 腫瘤有多大？▲ 腫瘤長(zhǎng)的有多快？▲ 腫瘤對(duì)射線的敏感性如何？▲ 腫瘤對(duì)細(xì)胞丟失的反應(yīng)是繁殖加快。,5.實(shí)施放療的原則◆ 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和治療目的（根治或姑息）◆ 嚴(yán)格控制劑量和分割（2Gy 5/周 TD 35-70Gy vs超分割）◆ 適當(dāng)運(yùn)用手術(shù)前后放療、放化、放生、放光聯(lián)合等模 式，酌情使用放療增敏劑（阿米福

19、汀等）◆ 盡可能采用調(diào)強(qiáng)適形放療（CT與模擬定位、治療計(jì)劃系統(tǒng)相結(jié)合）,五.內(nèi)科腫瘤學(xué)原則,1.腫瘤負(fù)荷與腫瘤的異質(zhì)性2.聯(lián)合化療3.給藥劑量和途徑4.造血支持5.放化、生物化療、內(nèi)化等綜合治療模式6在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到CR7.中西醫(yī)結(jié)合以西為主是明智的選擇,六.外科腫瘤學(xué)原則,1.手術(shù)活檢2.穿刺活檢3.活檢標(biāo)本不是清一色放入福爾馬林固定（電鏡、流式、藥敏等）4.術(shù)前定性、分期（分級(jí)）是避免失誤的重要環(huán)節(jié)5.術(shù)前應(yīng)做

20、好標(biāo)志物檢查和體能狀態(tài)估計(jì)6.采用適于該分期的癌瘤手術(shù)是大多數(shù)腫瘤的有效治療,7.根治手術(shù)治療的主要特點(diǎn)是多數(shù)治愈，使未治愈的病 人延長(zhǎng)生命8.姑息性手術(shù)是為了改善生活質(zhì)量，防治并發(fā)癥9.手術(shù)與其它方法的綜合應(yīng)用可以有效提高療效10.轉(zhuǎn)移病灶并不是手術(shù)治愈的禁忌癥11.技術(shù)革新使外科手術(shù)治療小、準(zhǔn)、易,七.腫瘤的預(yù)防普查和早期診療,★ 實(shí)體瘤外科手術(shù)治療是至今為止的首選模式★ 這種模式僅限于早中期患者有治愈可能★ 多

21、種腫瘤分子標(biāo)志多方法、多次動(dòng)態(tài)觀測(cè)以獲取許多生 物學(xué)信息★ 分子標(biāo)志可協(xié)助診斷，確定治療靶點(diǎn)、療效和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)★ 發(fā)現(xiàn)和治療癌前病變★ 改變不良行為習(xí)慣,腫瘤分子標(biāo)志的定義 腫瘤分子標(biāo)志是由腫瘤組織和細(xì)胞產(chǎn)生的異常表達(dá)的生物活性物質(zhì)。故臨床上可通過(guò)檢測(cè)血、尿、胸腹水等體液或腫瘤組織細(xì)胞中（細(xì)胞膜或胞漿）的腫瘤分子標(biāo)志作為診療指標(biāo)（靶標(biāo)）。,腫瘤分子標(biāo)志的檢測(cè)方法◆ 酶聯(lián)免疫法◆ 免疫發(fā)光法◆ 放免法◆ 生物芯片法

22、◆ 分子病理學(xué)方法,腫瘤分子標(biāo)志的應(yīng)用* 高危人群篩選* 腫瘤治療選擇* 腫瘤治療療效監(jiān)測(cè)* 手術(shù)或放化療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)* 腫瘤組織來(lái)源的依據(jù)和腫瘤鑒別診斷* 預(yù)后判斷* 尋找生物治療靶點(diǎn),腫瘤生物治療基本概念和方法,第三部分,腫瘤生物治療（Biotherapy)是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新療法，它通過(guò)調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制或給予天然（或基因工程）產(chǎn)生的針對(duì)性靶向性很強(qiáng)的物質(zhì)來(lái)取得抗腫瘤的效應(yīng)。,一.

23、腫瘤生物治療的主要內(nèi)容,◆ 體細(xì)胞治療與細(xì)胞因子治療◆ 腫瘤疫苗與樹突狀細(xì)胞◆ 分子靶向治療和放射免疫靶向治療 ◆ 腫瘤的抗血管生成治療◆ 腫瘤的基因治療◆ 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用,二.腫瘤生物治療主要進(jìn)展,1.樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤的生物治療 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC)是人體內(nèi)最有效的抗原提呈細(xì)胞。在機(jī)體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發(fā)揮著十分重要的作用，臨床試驗(yàn)顯示出DC疫苗在惡性腫瘤治療中的

24、巨大前景。,2.分子靶向治療 腫瘤生物治療另一重大進(jìn)展是分子靶向治療藥物的成功應(yīng)用，其中最引人注目的是：Herceptin(赫賽汀)、Rituximab (美羅華)、Avastin(貝伐單抗）、IMC-C225、Glivec(格列衛(wèi)) ZD1839(Iressa，易瑞沙)和OSI774(Tarceva)。,,Herceptin有效成分 Trastuzumab通用名 Herceptin劑型：濃縮滴注劑用粉劑和稀釋劑包裝：4

25、40mg/瓶給藥途徑：靜脈滴注,Small Molecule Inhibitors of EGFR Tyrosine Kinase (EGFR-TKIs),Intracellular inhibition of tyrosine autophosphorylation and downstream intracellular signalingCompete with ATP for binding with the intrace

26、llular catalytic domain of TKPharmacore modeling used to design potent and selective EGFR-TKIsExamples: - STI571（Glivec)ZD1839 (Iressa)OSI774 (Tarceva),Glivec，又名Gleevec(STI571)，是瑞士諾華(Novatis)公司推出,FDA于2001年5月批準(zhǔn)

27、上市的一種抗白血病新藥。去年2月FDA又批準(zhǔn)胃腸惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤。目前還試用于腦膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的治療，并取得理想療效。,ZD1839（Iressa，易瑞沙），已在日本、美國(guó)、中國(guó)、歐洲等地上市，主要用于NSCLC、頭頸腫瘤、結(jié)直腸癌等的治療,,3.單克隆抗體標(biāo)記放射性核素的放射免疫治療 隨著針對(duì)腫瘤的人源性單克隆抗體的成功應(yīng)用，采用核素標(biāo)記單抗的放射射免疫治療也有了較大的進(jìn)展。單克隆抗體標(biāo)記放射性核素的聯(lián)用應(yīng)用在治療

28、NHL取得了尤其令人矚目的療效。,◆ 較為成熟且已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于臨床的核素標(biāo)記抗 CD20抗體包括：90Y －ibritumomab tiuxetan(Zevalin) （須同時(shí)聯(lián)用111In－ibritumomab tiuxetan以幫助顯 像）， 131I-anti-B1 抗體（Bexxar）,三.腫瘤的綜合治療,根據(jù)病人的機(jī)體狀況，腫瘤的類型、侵犯范圍（分期）和發(fā)展趨向，合理地、有計(jì)劃地綜合應(yīng)用現(xiàn)有

29、治療理念、方法和技術(shù)，以期較大幅度地提高治愈率和改善病人的生活質(zhì)量 。,重視病人機(jī)體和疾病不排斥任何有效治療方法最終目的（金標(biāo)準(zhǔn)）是較大幅度提高治愈率和生存質(zhì)量特別強(qiáng)調(diào)治療手段的合理性、計(jì)劃性和針對(duì)性特別強(qiáng)調(diào)分清治療目標(biāo)的根治性和姑息性特別強(qiáng)調(diào)各種治療方法的有效性和局限性特別強(qiáng)調(diào)手術(shù)的創(chuàng)傷性，化療的多藥耐藥性和放療的放射敏感性,★ 傳統(tǒng)方式★ 術(shù)前放化療★ 放化療同時(shí)進(jìn)行★ 生物治療在綜合治療中的應(yīng)用,綜合治療的幾種模

30、式,四. 生 物 化 療,腫瘤綜合治療的新觀念、新模式、新希望,生物化療（Biochemotherapy），顧名思義，是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤防治的全新綜合治療模式，這種模式以前有人稱之為“免疫化療” 。,化學(xué)治療的特點(diǎn) 大多為細(xì)胞毒藥物，靶向性不強(qiáng)，故一方面殺 傷腫瘤細(xì)胞，另一方面能明顯影響患者造血、 免疫和某些器官(系統(tǒng))的功能 易產(chǎn)生多藥耐藥而失敗 常常需要聯(lián)合用藥或與其他療法同時(shí)或序貫應(yīng) 用，以

31、提高緩解率，減輕毒副反應(yīng),生物化療成功范例　NHL CHOP-R　NSCLC AVASTIN+TAX/NVB/CBPCD20陽(yáng)性B細(xì)胞NHL Rituximab+CHOPHER2陽(yáng)性的乳腺癌 Herceptin+TAX/NVB結(jié)直腸癌 Avastin/C225+

32、CPT11,用藥前,Herceptin+NVB(用藥7W后),,,五.腫瘤分子靶向診療基本知識(shí),,何謂腫瘤靶向治療？,器官靶向 NO !細(xì)胞靶向 Yes !分子靶向 OK !,（二）基本程序,1. 取材制片,手術(shù)活檢穿刺活檢抽取積液鏡下取材,1. 取材制片,免疫組化 福爾馬林固定→蠟塊→白片→染色→讀片F(xiàn)ISH、CISH

33、 原位熒光雜交→蠟塊→白片→鏡下計(jì)數(shù)基因突變 無(wú)水酒精固定→DNA/RNA提取→測(cè)定分析體液脫落細(xì)胞 收集→提取→甩片→染色→讀片Southern、 PCR、ELISH 新鮮冰凍→制備→測(cè)定分析,1. 取材制片,FISH 原位熒光雜交 (熒光、熒光顯微鏡下) CISH 發(fā)色原位雜交 ( 辣根過(guò)氧化酶、光鏡下),,2. 完

34、成組織細(xì)胞學(xué)檢查及會(huì)診3. 盡可能進(jìn)行針對(duì)性分子病理標(biāo)志檢查,單抗靶向,針對(duì)HER2 Herceptin (赫賽汀)針對(duì)EGFR IMC-C225 (Erbitux,Cetuximab)針對(duì)CD20 Rituxan (美羅華)針對(duì)CD33 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)針對(duì)CD52 Campath (Alemtuzumab

35、)針對(duì)VEGF Avastin (Bevacizumab),放免靶向,Zevalin (90Y / 111In標(biāo)記的CD20單抗)Bexxar (131I標(biāo)記的鼠源性抗B1抗體)131I-chTNT (131I腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗),4. 擬定和實(shí)施分子靶向治療的方案,完成影像、生化(功能和腫瘤標(biāo)志物)等背景資料收集選擇靶向藥物和確定整體方案(用量、用法和療程)決定聯(lián)合用藥的方案(聯(lián)合

36、或序貫)方案具體實(shí)施和毒副反應(yīng)觀察處理療效評(píng)價(jià)和方案調(diào)整,（三）分子病理標(biāo)志,分子病理標(biāo)志的分類,治療靶位標(biāo)志：EGFR、VEGF、 CD20、 HER2/neu、CK19、CD52、CD117、BA46、 CEA、 PSA/PSMA、PDGFR、ER、PR等預(yù)后標(biāo)志：p53、PCNA 、Ki67等參考標(biāo)志：CD34、IGFR、S100、NSE等,不同腫瘤的分子病理標(biāo)志,乳腺癌 ER、PR、HER2/neu、EGF

37、R、VEGF、BA46前列腺癌 PSA、PSMA等GIST CD117、Ki67、CD34等淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等鱗癌 K19(cyfra211)、TPA、TPS等胃腸腺癌 EGFR、HER2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR,不同腫瘤的血清分子標(biāo)志,肝癌 AFP、CEA、TPS、TPA、γ-GT等腸道腫

38、瘤 CEA、CA199、CA244、CA724、TPS等胃癌 MG7-Ag、CEA、CA199、TPS等卵巢癌 CA125、CA153、CEA、AFP、TPS等乳腺癌 CA153、CA125、CEA、TPS等鼻咽癌 EBV-IgA、 EBV-IgM、TPA、TPS、SCCA等胰腺癌 CA199、CA242、CEA、TPS等,,肺癌 SCCA、NSE