從作用機制看ltr

1、從作用機制看LTRA在兒童哮喘治療中的地位,07-2014-RESP-1041175-0001,主要內(nèi)容,1 白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，激素治療難以有效抑制白三烯的作用2 孟魯司特特異性抑制白三烯與受體結(jié)合，抑制白三烯的作用3 孟魯司特單藥或聯(lián)合治療應(yīng)用于兒童哮喘患者的療效評估,氣道炎癥是導致哮喘癥狀的根本原因,感冒病毒,運動,變應(yīng)原,,,,觸發(fā),觸發(fā),觸發(fā),常見哮喘癥狀: 1喘息 呼吸困難咳嗽

2、 夜間覺醒,癥狀,氣道炎癥,Global Strategy for Asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger(updated 2009).Claesson HE, et al. J Intern Med 1999; 245(3): 205-227.,白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì),GINA 2011 指出3：半胱氨酰白三烯哮喘的關(guān)鍵介質(zhì)之一主要

3、由肥大細胞與嗜酸性粒細胞產(chǎn)生是強效的致支氣管收縮和促炎因子唯一的一類被抑制后即可見肺功能和哮喘癥狀改善的炎癥介質(zhì),3. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from: http://www.ginasthma.org/.).,白三烯在哮喘氣道

4、炎癥中的作用,減少粘液運輸,4. Hay DWP, et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304–309.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氣道上皮細胞,增加粘液分泌,陽離子蛋白(上皮細胞損傷),增加速激肽釋放,感覺神經(jīng)C纖維,平滑肌,收縮和擴張—支氣管,炎癥細胞(例如肥大細胞，

7、嗜酸性粒細胞),血管,水腫,白三烯,嗜酸性粒細胞聚集,口服激素治療難以有效抑制哮喘患者氣道中的白三烯(n=14,2周過敏原刺激，強的松60*3，40*3，2083),治療前治療后(2w)治療前治療后(2w),支氣管肺泡灌洗液中含量, pg/ml,5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953–959.,研究設(shè)計：一項研究共納入14名過敏性哮喘患者，患者在入組前2

8、個月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時使用β受體激動劑。患者接受過敏原干預(yù)至少2周后，接受口服強的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個肺的支氣管肺泡灌洗液，過敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評估激素對花生四烯酸通路的影響。,一項納入14名過敏

9、性哮喘患者的研究顯示：,口服激素治療難以有效抑制哮喘患者體內(nèi)的白三烯,尿中LTE4, ng/mg肌酐,5. Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953–959.,,,對照組強的松,*,*,* 與過敏原灌注前相比，p<0.05,ICS治療難以有效抑制哮喘患者的白三烯水平(n=11,AS,14天2欽 BID),尿中LTE4, ng/mg肌酐,6. O’Shaugh

10、nessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,P=NS,研究設(shè)計：一項隨機、雙盲、交叉研究共納入11名輕度過敏性哮喘患者，研究由2個為期14天的治療期組成，2個治療期期間有為期21天的洗脫期。在每個治療期中，患者隨機接受每日2次，每次2撳ICS或安慰劑治療14天，在服用完最后一劑藥物后1小時，進行支氣管過敏原激發(fā)。4小時后收集尿液以測定LTE4含量，第1次過敏原激發(fā)后6小時進行

11、第2次激發(fā)。,,,哮喘炎癥治療的雙通道,白三烯是哮喘的重要炎癥介質(zhì)3糖皮質(zhì)激素難以有效阻斷哮喘炎癥中的白三烯通道5-7所以，哮喘炎癥治療涉及2種通道，即白三烯通道和激素敏感型介質(zhì)通道8,,本片由人工繪制.,糖皮質(zhì)激素,,,,?,,,白三烯通道,激素敏感型介質(zhì)通道,3. The Global Strategy for Asthma Management and Prevention (updated 2010).5. Dwors

12、ki R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953–959.6. O’Shaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.7. Csoma Z, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1345–1349.8. Peters-Golden M, et al. J Allergy

13、 Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42.,LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑,中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)中指出： 白三烯調(diào)節(jié)劑能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣LTRA可單獨應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒,LTRA=白三烯受體拮抗劑(leukotriene

14、 receptor antagonist),9. 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 中華兒科雜志.2008;46:745-53.,孟魯司特單藥治療，顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒的發(fā)作頻率（12月4-5mg,12月）,PREVIA研究,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,孟魯司特組(n=265),安慰劑組(n=257),研究設(shè)計：一項隨

15、機、雙盲、平行對照研究，共納入549名2-5歲由上呼吸道感染而引起的輕度哮喘患兒，研究旨在評估孟魯司特對于由病毒誘發(fā)的間歇性哮喘患兒的療效。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機接受安慰劑（n=271）或孟魯司特4-5mg（n=278）治療12個月。主要研究終點為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)。哮喘急性發(fā)作定義為：連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀且每天至少使用2次β受體激動劑，或≥1天的口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救或因哮喘急性發(fā)作而住院。,P≤0.001,,32%,孟魯司特

16、單藥治療，顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒吸入糖皮質(zhì)激素的使用,PREVIA研究,P<0.024,,32%,P<0.027,,40%,P<0.368,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,孟魯司特單藥治療，顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒哮喘急性發(fā)作,PREVIA研究,一月 二月 三月 四月 五月

17、六月 七月 八月 九月 十月 十一月 十二月,月份（按北半球標準）,孟魯司特 4 mg,安慰劑,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,P＜0.017,孟魯司特單藥治療12周，顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒癥狀（n=131,5mg*3月）,13. 董文芳, 等. 中國循證兒科雜志 2011;6(4):245-

18、249.,日間癥狀評分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動受限，各個癥狀從輕至重分為0~5分6個等級。夜間癥狀評分包括咳嗽、夜間覺醒次數(shù)，癥狀從輕至重分為0~4分5個等級。研究設(shè)計：一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒，研究旨在評估孟魯司特單藥治療5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機接受安慰劑（n=42）或孟魯司特5mg（n=89）治療12周。記錄患兒日間及夜間哮喘癥狀

19、評分，PEF值，每周短效β2受體激動劑的使用頻率，因哮喘急性加重而需計劃外急診或住院的次數(shù)以及不良反應(yīng)。,*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,一項納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示：,孟魯司特單藥治療12周，顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能,*與基線相比，P<0.05?與安慰

20、劑組相比，P<0.05,PEF：最大呼氣峰流速,13. 董文芳, 等. 中國循證兒科雜志 2011;6(4):245-249.,一項納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示：,孟魯司特單藥治療12周，顯著減少5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒SABA的使用次數(shù),*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,SABA：短效β2受體激動劑,13. 董文芳, 等. 中國循證兒科雜志 20

21、11;6(4):245-249.,一項納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示：,孟魯司特與ICS聯(lián)用，全面抗炎孟魯司特聯(lián)合ICS，顯著減少哮喘患兒的嗜酸性粒細胞計數(shù) (n=642,16周治療期,嗜酸性粒細胞計數(shù)（較基線改變 x 103/µL）,15. Laviolette M, et al. Am J Respir Crit Care M

22、ed 1999;160:1862-1868.,研究設(shè)計：一項多中心、隨機、平行分組研究包含了為期4周的單盲導入期（1期）和為期16周的雙盲治療期（2期），共納入642名患者，隨機接受孟魯司特+倍氯米松（n=193），倍氯米松（n=200），孟魯司特（n=201）和安慰劑治療。首要療效終點為FEV1和患者報告的日間哮喘癥狀。其他預(yù)設(shè)終點為每日按需使用的吸入性β受體激動劑的變化，早晨和晚上PEFR，夜間覺醒嗜酸性粒細胞計數(shù)。,孟魯司特鈉不良

23、反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似,12.Bisgaard H,, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.,P=NS,孟魯司特不影響兒童生長速率,18. Becker AB, et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:800-807.,研究設(shè)計：一項兩個階段、包括16周安慰劑導入期和56周雙盲治療期的研究，360名6-9歲輕度持續(xù)性哮喘患兒接受以下

24、治療中的1種：孟魯司特咀嚼片5mg每日一次，吸入性倍氯米松200μg每日2次，或安慰劑。主要研究終點為線性生長率（線性生長率是指相對于原身高的生長變化）。,P=NS {,}P<0.001*,,小結(jié),白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，激素治療難以有效抑制白三烯的作用，孟魯司特特異性抑制白三烯與受體結(jié)合強效抗炎國內(nèi)外指南一致推薦，白三烯受體拮抗劑為兒童輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑孟魯司特單藥或聯(lián)合治療兒童哮喘療效顯著孟魯司特具有良好耐受性

25、，不影響兒童的生長速率孟魯司特一天一次口服，兒童依從性更好,全球兒科哮喘控制藥物銷售第一品牌a自1998年來在全球處方的兒童患者數(shù)達58,000,000名b,a IMS Health, MIDAS Prescribing Insights, MAT December 2011, IMS Health Incorporated. All rights reserved.b 3rd party analysis of IMS dat

26、a including ages 6 months to 18 years. IMS Midas Sales, IMS National Disease and Therapeutic Index (NDTI) and Thomson Reuters MedStat, IMS data accessed June 2011. All rights reserved.,順爾寧®(孟魯司特鈉):口服劑型，一天一次,順爾寧

27、4; (孟魯司特)簡明處方資料,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,[通用名稱] 孟魯司特鈉顆粒；孟魯司特鈉咀嚼片[規(guī)格] 顆粒劑型：0.5g:4mg(以孟魯司特計)。咀嚼片劑：5mg，4mg (以孟魯司特計)。[適應(yīng)癥] 適用于1歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運動誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀(2歲至14歲兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過

28、敏性鼻炎)[用法用量] 顆粒劑：1歲至2歲兒童哮喘患者以及2歲至5歲兒童哮喘和/或過敏性鼻炎患者，每日一次，每次一袋。咀嚼片：2至5歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者，每日一次，每次一片(4mg)；6至14歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者，每日一次，每次一片(5mg)。,[藥物相互作用] 本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。[不良反應(yīng)] 本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不

29、良反應(yīng)與安慰劑相似。[注意事項] 口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。雖然在醫(yī)師的指導下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質(zhì)激素劑量，但不應(yīng)用本品突然替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素。[禁忌] 對本品中的任何成份過敏者禁用。[生產(chǎn)企業(yè)] Merck Sharp& Dohme Corp. [批準文號] 0.5g:4mg(以孟魯司特計) 進口藥品注冊證號 H201008014mg 進口藥品注