藥理強心苷類

1、第九章 強心苷類,定義 ：強心苷（cardiac glycosides）是存在于植物中 具有強心作用的甾體苷類化合物，由強心苷元和糖縮合而產生的一類苷。,概述,目前臨床應用的有二、三十種，用于治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾病，如西地蘭、地高（戈）辛、毛地黃毒苷等。 但有劇毒，若超過安全劑量時，可使心臟中毒而停止跳動。 其中某些強心苷對動物腫瘤有效，主要是細胞毒作用。,強心苷存在于許多有毒的植物中。到現在已從十幾個科一百多種植

2、物中發(fā)現強心苷類，主要有夾竹桃科、玄參科、蘿摩科、衛(wèi)矛科、百合科、大戟科等等。 較重要的植物有黃花夾竹桃、紫花毛地黃、毛花毛地黃、海蔥、鈴藍、杠柳、福壽草、羊角拗等。 動物中尚未發(fā)現有強心苷類成分，蟾蜍中所含的蟾毒也對心肌有興奮作用，具強心作用，但其非苷類.,分布,生物合成：以甾醇為母體，經多次轉化后逐漸生成，涉及到20種酶的作用，包括還原酶、氧化還原酶、苷化酶等；,任務一 化學結構和分類,1.基本結構強心苷是由強心苷元（car

3、diac aglycone）與糖二部分構成。,（一）苷元部分,天然界存在的強心苷元B/C環(huán)是反式，C/D環(huán)是順式，A/B環(huán)大多數為順式----毛地黃毒苷元(digitoxigenin)，少數為反式----烏沙苷元(uzarigenin)。 C 17多為?側鏈 。,甾體母核（甾核）：四環(huán)、二角、一側鏈,苷元母核上的C3,C14位 上都有羥基： C14-OH為?-型, C3-OH多為?-型, 少數為?-型(表，epi-)

4、 C11,C12和C19位可能連羰基；C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有雙鍵。C 17位側鏈為不飽和內酯環(huán)。,取代基,,2.結構類型,根據C17位側鏈的不飽和內酯環(huán)不同分為：甲型：C17位側鏈為五元環(huán)的△??-?內酯乙型：C17位側鏈為六元環(huán)的△??-?? -?內酯這兩類大都是β-構型，個別為α-構型，α-型無強心作用。,甲型強心苷元,C17位上連五元不飽和內酯環(huán)，即△αβ-γ-內酯----強心甾烯型。以強心

5、甾（cardenolide）為母核命名。,命名,乙型強心苷元,,C17位上連六元不飽和內酯環(huán)，即△αβ，γδ----雙烯-δ-內酯，稱為海蔥甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海蔥甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)為母核命名。,（二）糖部分,構成強心苷的糖有20多種，根據C2位上有無-OH分為2-羥基糖（α-OH ）糖和2 -去氧糖（α-去氧糖）兩類。,1. 2-羥基糖,（1）六碳醛糖、五碳醛糖：如D-葡萄糖等（2）

6、6-去氧糖如：L-呋糖、D-雞納糖等。 （3）6-去氧糖甲醚如：L-黃夾糖、D-毛地黃糖等。,D-雞納糖,D-毛地黃糖,L-黃花夾竹桃糖,2. 2-去氧糖（?-去氧糖）（1）2,6-二去氧糖如： D-毛地黃毒糖等。 （2）2,6-二去氧糖甲醚: 如D-加拿大麻糖等、 L-夾竹桃糖。,D-digitoxose,D-cymarose,（四）糖和苷元的連接方式,強心苷中，多數是幾種糖結合成低聚糖形式再與苷元的C3

7、-OH結合成苷，少數為雙糖苷或單糖苷。糖和苷的連接方式有三種： Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X（1~3個）-(D-葡萄糖)Y（1~2個） Ⅱ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y Ⅲ型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多為葡萄糖。,總之，若強心苷中同時含有去氧糖與α-羥基糖，則強心苷元優(yōu)先與去氧糖直接相連，爾后再接α-羥基糖。,四、強心苷的生理活性,強心苷為心臟興奮劑，主要作用是延長傳導時間，興奮心肌。

8、其強心作用主要取決于苷元部分，但糖部分可增加強心苷對心肌的親和力，故對強心苷的生理活性也有影響。,（一）苷元結構與強心作用的關系1.強心苷元甾體母核必須具有一定的構象和C17位連接的不飽和內酯環(huán)及其?-構型是不可缺少的，若異構化為?-型或開環(huán)或不飽和內酯環(huán)被氫化或雙鍵位移，強心作用將變得很弱，甚至消失。,2. C/D環(huán)必須是順式稠合才有強心作用。 3. C14位上-OH只有是?-構型的才有效,C14-?-OH 如與鄰近的碳原子上

9、的H脫水形成雙鍵或與C8脫氫成氧橋，均使強心作用減低或消失。C14-? OH可能是保持氧的功能和C/D環(huán)為順式構象的重要因素。,4. A/B環(huán)順式的甲型強心苷元，C3-OH必須是?-構型，?-型無活性。 5. C10-CH3氧化成羥甲基或醛基或羧酸后，可影響強心作用的強度或毒性，但不是決定因素。,6. 引入5?、11?、12?- OH有增強活性作用，而引入1?、6?、16?- OH有降低活性作用。,7. 在母核上引入雙鍵，對強心作用的

10、影響不一致，引入?4（5）與引入5?-OH的影響相似，能增強活性，而引入? 16（17）則活性消失或顯著下降。8. 無論在苷元或糖基上增加乙?；加性鰪娀钚缘淖饔谩?（二）糖對強心作用的影響 2,6-二去氧糖衍生的苷，親脂性較強，與心肌和中樞神經系統(tǒng)的親和力比葡萄糖苷強，其強心作用比葡萄糖苷強，但毒性也大。,五、強心苷的化學結構及實例,五元內酯環(huán)強心苷 毛地黃強心苷,毛花毛地黃,紫花毛地黃,毛地黃分類：,毛地黃強心苷

11、的研究始于紫花毛地黃，從其葉中分得強心有效成分紫花毛地黃A、B及其他20多種強心苷，大多數是次級苷。深入研究發(fā)現毛花毛地黃葉的強心作用比紫花毛地黃強四倍，從毛花毛地黃葉中分得強心有效成分30多種，分別是由五種強心苷元與不同糖縮合而成。這五種強心苷元是毛地黃毒苷元、羥基毛地黃毒苷元、雙羥基毛地黃毒苷元、異羥基毛地黃毒苷元與吉他洛苷元。且大多數是次級苷。其中，毛地黃毒苷C是主要有效成分。,毛地黃強心苷,R1,R2,五種強心苷元名稱,H

12、 H 毛地黃毒苷元H OH 羥基毛地黃毒苷元OH H 異羥基毛地黃毒苷元OH OH 雙羥基毛地黃毒苷元H OCH=O 吉他洛苷元,,,① 毛地黃毒苷A(digitoxin)：親脂性較強，口服吸收完全，作用持久而緩慢。②毛地黃毒苷B(gitoxin)：與毛地黃毒苷A比較，其結構上的不同點在于C-16位上引入了-OH，造成親脂性下降，難以吸收，故長期被認為是廢物。但如將該羥基乙?；?，則脂溶性提高，易于吸收，

13、而且在吸收過程中乙?；鶎⒚撊?，導致脂溶性下降，易經腎排泄，故蓄積性小，治療寬度較大，易于控制。,毛地黃強心苷臨床使用品,③毛地黃毒苷C：與毛地黃毒苷A比較，其結構上的不同點在于C-12位上引入了β-OH，C3-OH連有三個毛地黃毒糖（其中第三個毛地黃毒糖C-3位有乙?；┡c一個葡萄糖。本品作用快，排泄快，而且親水性強，適宜注射，已用于臨床。,④ 異羥基毛地黃毒苷（digoxin,地高辛）：是毛地黃毒苷C：的末端葡萄糖被酶水解脫去后的衍生

14、物，它作用緩慢（1~2小時起效）而持久，蓄積性小，安全性大，常制成片劑供心臟病患者日常服用。⑤去乙酰毛地黃毒苷C (deslanoside,西地蘭)：與毛地黃毒苷C比較，其結構上的不同點在于第3個毛地黃毒糖上的乙酰基被水解而脫去了，它比較穩(wěn)定，而且親水性更強，口服吸收不好，適于制成注射液用于急性病例，作用迅速（20~45min）, 毒性小，為一速效強心苷。,2. 六元內酯環(huán)強心苷 存在于百合科、景天科、鳶尾科、毛茛科、檀香科

15、、楝科中。如海蔥苷類：,R海蔥苷元 H原海蔥苷A -rha (鼠李糖)海蔥苷 A -rha-glc葡萄糖海蔥苷A -rha-glc-glc,（一）性狀：強心苷多為無色結晶或無定形粉末，中 性物質，有旋光性。C17 側鏈為?-構型的味苦， ?-構型味不苦，但無效。對粘膜有刺激性。,（二）溶解性：強心苷一 般可溶于水、甲醇、乙醇

16、、丙酮等極性溶劑；難溶于乙醚、苯、石油醚等非 極性溶劑。 弱親脂性苷微溶于氯仿-乙醇（2: 1），親 脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、 氯仿-乙醇（3:1）。其溶解性與所連糖的種類和數目有關。,任務二、強心苷的理化性質,一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的親水性強、親脂性弱，可溶于水等高極性溶劑而難溶于低極性溶劑，多為無定形粉末。,毛地黃毒苷3毛地黃毒糖,毛地黃毒苷是一個三糖苷，但3分子糖都是毛地黃毒糖，整個分子只有5個羥

17、基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，但溶于氯仿（1:40）。,（三）水解反應,苷鍵－－內酯環(huán)和其它酯鍵－－,強心苷,,水解反應是研究強心苷組成、改造強心苷結構的重要方法。,強心苷的苷鍵水解難易和水解產物因組成糖的不同而有所差異。,酸或酶催化水解,堿水解,1.苷鍵的水解,⑴酸水解可分為溫和酸水解、強酸水解和鹽酸-丙酮法水解①. 溫和酸水解：用稀酸（0.02-0.05mol/L) 的鹽酸或硫酸在含水醇中經

18、短時間（半小時至數小時）加熱回流，可使Ⅰ型強心苷水 解成苷元和糖。,主要水解苷元和α-去氧糖之間的苷鍵或 α-去氧糖與α-去氧糖之間的糖苷鍵。而α-去氧糖與葡萄糖之間的糖苷鍵不易斷裂。對苷元影響較小，不會引起脫水反應。,例：K-毒毛旋花子苷,毒毛旋花子苷元D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2,,,,稀酸溫和水解,,,毒毛旋花子苷元－原生苷元寡糖（三糖）－－毒毛旋花子三糖,,D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2,溫和酸水解不能得到

19、單糖： D-加拿大麻糖和D-葡萄糖,,毛地黃毒苷,D-毛地黃毒糖,,,,稀酸溫和水解,毛地黃毒苷元－原生苷元單糖－－3分子毛地黃毒糖,,②.  強烈酸水解,α-羥基糖因為α位的羥基阻礙了苷原子的質子化，使水解較困難。需用較濃酸（3%--5%）長時間加熱回流或同時加壓，才可水解α-羥基糖，可水解Ⅱ型和Ⅲ型強心苷，得到定量的葡萄糖。但此法常引起苷元失去1分子或數分子水,形成脫水苷元。,例：K-毒毛旋花子苷,毒毛旋花子苷

20、元D-加拿大麻糖-(D-葡萄糖)2,,強烈酸水解水解,,,脫水毒毛旋花子苷元－次生苷元單糖－－D-加拿大麻糖和D-葡萄糖,,強烈酸水解不能得到原生苷元：毒毛旋花子苷元,,,三脫水羥基毛地黃毒苷元,三毛地黃毒糖羥基毛地黃毒苷,3-5%HCl,2.鹽酸丙酮法(Mannichhe 和 Siewert法）,該方法是將強心苷置于含1%鹽酸的丙酮中，20℃放置兩周并時時振搖，可直接得到原生苷元或得到原生苷元的單丙酮化合物和氯代糖的丙酮化合物,再

21、用稀酸水解苷元單丙酮化合物而得到強心苷元。此法適于對鈴藍毒苷及多數Ⅱ型苷[苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y ]進行水解，可得到原生苷元。,鈴蘭毒苷,L-鼠李糖,,1%HCl(丙酮,室溫/2 weeks),丙酮化物,水解,3.酶水解法,許多酶對水解的糖具有選擇性，因此可用于糖的構型確定。通常水解強心苷的酶與該強心苷共存于植物中。 含強心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，無水解α-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留

22、α-去氧糖。,例：紫花苷酶存在于紫花毛地黃葉中，它只能使紫花毛地黃苷A與B脫去1分子葡萄糖，生成毛地黃毒苷和羥基毛地黃毒苷。,紫花洋地黃苷A,,紫花苷酶,洋地黃毒苷+D-葡萄糖,紫花洋地黃苷B,,紫花苷酶,,,,羥基洋地黃毒苷+D-葡萄糖,,,,,毒毛旋花子苷元,,,K—毒毛旋花子苷,,K-毒毛旋花子次苷β,,加拿大麻苷,β-D-glu-苷酶,（毒毛旋花子雙糖酶）,蝸牛酶（一種混合酶，蝸牛腸管消化液經處理而得）幾乎能水解所有的苷鍵，能

23、將強心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來研究強心苷的結構。,4. 堿水解 強心苷的苷鍵不被堿水解。但強心苷分子中的?；弱キh(huán)會受堿的影響，發(fā)生水解或裂解、雙鍵移位、苷元異構化等反應。（1）酰基水解 強心苷的苷元或糖上常有?；嬖冢鼈冇鰤A可水解脫去?；?。 如：毛花毛地黃苷C，堿性條件下水解，毛地黃毒糖可脫去乙?；?，生成去乙?；攸S苷C—西地蘭。,R1 R2

24、lanatoside （毛花毛地黃苷） A H Hlanatoside （毛花毛地黃苷） B H OHlanatoside （毛花毛地黃苷） C OH Hlanatoside （毛花毛地黃苷） D H OCOH,,一級苷,去乙酰毛花毛地黃苷C西地蘭－速效強心苷,毛花毛地黃強心苷 甲型 強心苷,D-毛地黃毒糖,,（2）內酯環(huán)的水解,可

25、逆水解－－NaOH或KOH的水溶液使內酯環(huán) 開裂，酸化后又閉環(huán)。,不可逆水解－－ NaOH或KOH的的醇溶液使內 酯環(huán)開裂，酸化后不能閉環(huán)。,,甲型強心苷在醇性KOH溶液中，通過內酯環(huán)的雙鍵轉移和質子轉移形成C22活性亞甲基，C14羥基質子對C20的親電性加成作用而生成內酯型異構化苷，再經皂化作用開環(huán)而生成開鏈型異構化苷。,

26、乙型強心苷在醇性KOH溶液中，不發(fā)生雙鍵轉移，但內酯環(huán)開裂生成酯，再脫水形成開鏈型異構化苷。,（五）顯色反應,甾核的顯色反應：4個不飽和內酯環(huán)顯色反應2-去氧糖顯色反應,作用于α,β不飽和內酯環(huán)的反應： 甲型強心苷在堿性醇溶液中，發(fā)生雙鍵轉移， 生成活性亞甲基，故可與活性亞甲基試劑作用而 顯色。乙型強心苷無此類反應。區(qū)別兩類強心苷。,,Liebermann-Burchard,Salkowski,三氯化銻

27、或五氯化銻反應,Rosen-Heimer,,（1）Legal反應（亞硝酰鐵氰化鈉試劑）： 取樣品1-2mg，溶于2-3滴吡啶中，加1滴3%亞硝酰鐵氰化 鈉溶液和1滴2mol/L NaOH溶液，樣品液呈深紅色并漸漸褪去。,（2）Kedde反應（3,5-二硝基苯甲酸試劑）： 取樣品的甲醇或乙醇溶液于試管中，加入3,5-二硝基苯甲酸試劑3-4滴，產生紅或紫紅色。,（3）Raymond反應（間二硝基苯試劑）：

28、取樣品約1mg，以少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%間二硝基苯乙醇溶液，搖勻后再加入0.2ml 20%NaOH溶液，呈紫紅色。,（4）Baljet反應（堿性苦味酸試劑） 取樣品的甲醇或乙醇液于試管中，加入堿性苦味酸試劑數滴，呈現橙或橙紅色。有時需放置15min后顯色。,甲型強心苷的顯色反應,2.2-去氧糖顯色反應,（1）Keller-kiliani(K-K)反應 此反應是2-去氧糖的特征反應，對游離的2-去氧糖

29、或在反應條件下能水解出2-去氧糖的強心苷都可顯色。 取樣品1mg溶于5ml冰乙酸中，加1滴20%三氯化鐵水溶液，傾斜試管，沿試管壁加入5ml濃硫酸，若有2-去氧糖存在，乙酸層漸呈藍或藍綠色。界面呈色隨苷元不同而異。但若不顯色，不能說明無2-去氧糖。,（2）過碘酸－對硝基苯胺反應： 強心苷醇溶液滴于濾紙上，先噴過碘酸鈉水溶液，室溫放置10分鐘，再噴對硝基苯胺試液，出現濃黃色斑點，紫外燈下觀察為黃色熒光斑點。再噴以

30、NaOH甲醇溶液，則色點轉為綠色。,（3）占噸氫醇（xanthydrol）反應: 取固體樣品少許，加入占噸氫醇試劑，置沸水浴上加熱3min，呈紅色。,任務三、強心苷的提取分離,植物中強心苷含量很低，多與糖類、皂苷、色素、鞣質 等共存，這些成分的存在可影響強心苷在溶劑中的溶解度。 植物中酶解強心苷的酶，使強心苷的原生苷和次生苷共存，且很多結構相似的苷同存，故分離較難。提取過程注意 酶的問題。

31、提取原生苷，抑制酶的活性。新鮮，低溫快速干燥。 提取次生苷，利用酶的活性。酶解（25-40?C）。 因酸堿可使強心苷發(fā)生水解、脫水和異構化，故提取分離時應注意控制酸堿性。,,（一）提取 原生苷:易溶于水難溶于親脂性溶劑,,均溶于,甲醇、乙醇,常用甲醇或70%～80%乙醇作溶劑，提取效率高，且 能使酶失去活性。,（二）純化 溶劑法 原料為種子：,先脫脂后醇提－－壓榨法、溶劑法先醇提再以石

32、油醚、苯脫脂，再以氯仿－甲醇混合液萃取，提出強心苷,,原料為地上部分：醇提液濃縮后放置，葉綠素等脂溶性 雜質成膠狀沉淀析出。,次生苷:易溶于親脂性溶劑難溶于水利用酶的活性,EtOH、EtOAc提取。,2. 鉛鹽法：可除去水溶性雜質。但導致強心苷損失。,3. 吸附法：活性碳除去葉綠素等脂溶性雜質。,（三）分離 常用方法：重結晶、逆流分配法、層析法,層析法,親脂性成分－－單糖苷、次級苷、苷元