ach受體激動藥和作用于ache藥

1、第6章 Ach受體激動藥和作用于AchE藥,福建中醫(yī)藥大學(xué)藥理教研室主講：賀龍剛,擬膽堿藥,直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥（MN受體激動藥，M受體激動藥）,抗膽堿酯酶藥,有機磷酸酯類中毒及膽堿酯酶復(fù)活藥,乙酰膽堿 acetylcholine,化學(xué)結(jié)構(gòu)：季胺類--難以進(jìn)入CNS,M樣作用：小劑量激動M受體 心率減慢，血管舒張，BP下降， 支氣管和胃腸道平滑肌興奮， 瞳孔括約肌和睫狀肌收縮 腺體分

2、泌增加,,藥理作用,N樣作用: 劑量增加激動N受體, 釋放Ach和腎上腺素 N1：胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮 腺體分泌增加，心肌收縮力增強，血壓升高 N2：骨骼肌興奮，收縮,low,high,不同劑量的Ach對心血管系統(tǒng)的作用,大劑量Ach的效應(yīng)與組織的N1受體分布優(yōu)勢有關(guān),問題：給犬注射M－受體阻滯劑（阿托品）后，再注射大劑量Ach，犬的血壓、心率將有何改變？,,,,,

3、,,,,,,ACh ACh 阿托品 ACh ACh2μg 50μg 2mg 50μg 5mg,ACh對犬血壓的影響,卡巴膽堿 （carbacholine),藥理作用 基本與ACh相同 不同點：不易被AChE水解， 作用較持久。,臨床應(yīng)用：主

4、要外用于青光眼 （0.5%~1.5%滴眼液）,擬膽堿藥 直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥 MN受體激動藥,毒蕈堿（muscarine),存在于某些種類的蕈類中,擬膽堿藥 直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥 M受體激動藥,毒蕈堿（Muscarine）,從捕蠅中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。如果誤食了含毒蕈堿的毒蕈會出現(xiàn)哪些反應(yīng)？,,癥狀：,M樣癥狀，膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。包括：流涎、

5、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、BP下降、休克等。,處理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌內(nèi)注射一次。,毛果蕓香堿 （polocarpine, 匹魯卡品),為從pilocarpus植物中提取的生物堿（alkaloid),,毛果蕓香堿(pilocarpine, 又名匹魯卡品),[藥理作用]1．(+) M受體―降低眼內(nèi)壓―治療青光眼青光眼特征：眼內(nèi)壓 、視力 、視神

6、經(jīng)乳頭凹陷,,,房水生成增加,,,房水流通受阻,眼內(nèi)壓升高的原因：,(－)房水的生成 ：由睫狀肌分泌和靜脈滲出。乙酰唑胺和ß受體阻滯劑可抑制睫狀肌分泌房水。,房水流向：從角膜虹膜角(前房間隙),,鞏膜靜脈竇,,體循環(huán),,(2)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。,(3)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)

7、痙攣。 睫狀肌 懸韌帶,晶狀體,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,M膽堿受體激動藥的作用,M膽堿受體阻斷藥的作用,2.對腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。[臨床應(yīng)用]1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。,閉角型(angle-closure glauconma 充血

8、 性青光眼)：前房角間隙狹窄 。 青光眼 開角型(open-closure glauconma 單純性 青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。,,2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔

9、干燥。,注意事項：滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避 免藥物吸收。不良反應(yīng)：過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對癥處理,案例分析,患者，女性，58歲。因與鄰居爭吵后頭痛、眼痛伴惡心、視力模糊1天。經(jīng)檢查雙眼視力下降至0.2伴有混合性充血，角膜混濁水腫，瞳孔散大，前房淺，雙眼壓高，診斷為充血性青光眼。（1）針對此病臨床上首選使用什么藥物治療？用藥注意事項是什么？,抗膽堿酯酶藥,膽堿酯酶(cholinesterase, ChE)

10、 乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶， acetylcholinesterase,AChE)ChE 假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase),,一、膽堿酯酶,真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞對Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰 甲膽堿,假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

11、血漿肝、腎、腸對Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因,膽堿酯酶的結(jié)構(gòu),膽堿酯酶的作用機制,,,膽堿酯酶的乙?；湍憠A的釋放,,乙酰化的AchE的羰基與水分子中的羥基作用，完全游離出乙酸,,① ACh季銨陽離子頭，以靜電引力 與 酶的 陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位 絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。② ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE③ 乙?；疉chE迅速水解，分離出乙酸， 恢復(fù)酶活性

12、。,第 二節(jié) 抗AChE藥,定義：,能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。,易逆性抗AChE藥：,毒扁豆堿、新斯的明,難逆性抗AChE藥：,有機磷酸酯類,,,,,,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,新斯的明 （neostigmine),體內(nèi)過程季銨類藥物，脂溶性低口服吸收差滴眼透過差不易透過 血腦屏障,新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以

13、原形腎排。,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,新斯的明 （neostigmine),藥理作用 1. 新斯的明可與ACh競爭與AChE的結(jié)合，從而抑制了AChE的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh破壞減少，突觸間隙中ACh積聚，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。新斯的明與酶結(jié)合后形成的二甲胺基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復(fù)較慢。,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,新斯的明 （neostigmine),2.

14、 還能直接激動骨骼肌運動終板上的N2受體 。3. 促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放ACh，故其對骨骼肌的興奮作用最強。,用途：,1．治療重癥肌無力：,重癥肌無力的特點：〔屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體）終板膜Ach受體的數(shù)目減少70%-90％）,新斯的明：,①(-)AchE;②直接(+)N2-R; ③(+)運動N末梢釋放Ach,2．減輕腹氣脹3．減輕術(shù)后尿潴留4．陣發(fā)性、室上性心動過速。5．非除極化肌松藥中毒：如筒

15、箭毒堿,給藥途徑：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌癥：,機械性腸梗阻、尿路閉塞、支氣管哮喘等,不良反應(yīng)：,主要為膽堿能N過度興奮，“膽堿能危象”，表現(xiàn)為惡心，嘔吐，腹痛，出汗，心悸等M樣癥狀?？捎冒⑼衅穼?。,吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。特點： 1.作用弱、起效慢、維持久(6~8h) 2.不良反應(yīng)少，安全

16、范圍大。很少引起膽堿能危象。,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,毒扁豆堿 （physostigmine),叔胺類可通過BBB,季胺類不能通過BBB,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,毒扁豆堿 （physostigmine),臨床應(yīng)用： 主要 外用于青光眼 （0.25%滴眼液）,藥理作用,可逆性抑制AChE，間接擬ACh作用（N， M 樣作用） 對腺體分泌、心臟、胃腸道、膀胱平滑肌 及骨

17、骼肌作用明顯,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,新斯的明,毒扁豆堿,化學(xué)結(jié)構(gòu) 叔胺 季銨,透過血腦屏障 有 無,腸吸收 好

18、 差,與Ach R直接作用 無 有,去神經(jīng)骨骼肌 無變化 收縮,常用抗AChE藥用途的比較,,,,,,,,青光眼,毒扁豆堿,地美溴銨,新斯的明,吡斯的明,重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留,+＋,－,－,－,－,－,－,＋＋,＋,＋,＋＋,＋,＋,－,－,＋＋,其他,24

19、h高峰， 維持9天，,無晶體青光眼。,非除極化型肌松藥中毒,非除極化型肌松藥中毒,,,,,,,,藥 名,青光眼,重癥肌無力,腹氣脹,尿潴留,其 它,依酚氯銨,安貝氯銨,加蘭他敏,他克林,－,－,－,－,診斷或鑒別診斷,＋＋,＋＋,－,－,－,起效快,維持短，Iv2mg,30-45秒‘癥狀不改善再iv 8mg, 癥狀改善舌肌無收縮，可診斷；應(yīng)準(zhǔn)備阿托品防中毒,不能耐受新斯的明和吡斯的明患者,脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，或非除極

20、化型肌松藥中毒,中樞濃度高，阿爾茨海默病,擬膽堿藥,擬膽堿藥分兩類，興奮受體抑制酶；   匹羅卡品作用眼，外用治療青光眼；   新斯的明抗酯酶，主治重癥肌無力；   毒扁豆堿毒性大，作用眼科降眼壓。,案例分析,患者，女，16歲。敵敵畏中毒，10分鐘后出現(xiàn)嘔吐癥狀，臉色發(fā)灰，口吐白沫，牙關(guān)緊閉，間停呼吸，全身顫抖，并出現(xiàn)呼吸衰竭、昏迷癥狀。搶救：立即放置通氣導(dǎo)管，然后插

21、胃管洗胃，導(dǎo)尿，碘解磷定1.5g靜脈滴注、阿托品10mg靜脈推注。開始患者無反應(yīng)，阿托品靜脈推注量從20mg、40mg到80mg，5分鐘之內(nèi)，隨著劑量的加大，患者心率加快，瞳孔由1mm漸漸增大至4mm，皮膚由潮濕變?yōu)楦伤??；颊甙⑼衅坊?，醫(yī)生一邊用藥，一邊嚴(yán)密觀察病情，至次日清晨6時，患者開始蘇醒。,（1）有機磷中毒時解救的原則是什么？（2）有機磷中毒時為什么要用大劑量阿托品？什么是阿托品化？（3）有機磷中毒時用碘解磷定的作用機制是

22、什么？,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,有機磷酸酯類,DDVP（敵敵畏）、樂果、敵百蟲DFP（異氟磷）等,戰(zhàn)爭毒氣：Sarin, Tabun 等,本類化合物毒理為不可逆抑制ChE,有機磷酸酯的基本結(jié)構(gòu),沙林,有機磷酸酯的酶抑特征,不可逆。必須等待新生膽堿酯酶也抑制假膽堿酯酶可被 CYP450代謝，在昆蟲體內(nèi)不被代謝.可“老化”高度脂溶性易揮發(fā),中毒機制,,,水解緩慢,,,需要幾天到十幾天！,AChE的老化,磷酰化的酶

23、 老化的酶,,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥 有機磷酸酯類中毒,急性中毒癥狀：,中毒解救：M受體阻斷藥 膽堿酯酶復(fù)活藥,瞳孔縮小、視力模糊、眼痛流涎、多汗、呼吸道分泌↑惡心、腹痛，呼吸困難、尿失禁心動過緩、血壓下降等,骨胳肌震顫、血壓↑、心率↑,M樣癥狀,N樣癥狀,CNS癥狀,不安、頭痛、頭暈、昏迷等,慢性毒性：長期接觸引起 血中AchE ? ，神經(jīng)衰弱

24、征候群較突出 腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小解救原則： 一旦中毒，盡快！持續(xù)搶救！,有機磷中毒救治,一般處理: 清除毒物+支持療法特效治療: 阿托品, 解磷定,一般處理注意,1. 清洗皮膚忌用熱水2. 洗胃灌腸宜用NS或2% NaHCO33. 敵百蟲中毒忌用堿性液4. 對硫磷中毒忌用高錳酸鉀洗胃,特效治療,1. 輕癥單用阿托品,反復(fù),阿托品化2. 中度以上及早加用解磷定,反復(fù)用藥3. 根據(jù)病情調(diào)整劑量

25、,擬膽堿藥 膽堿酯酶抑制藥,膽堿酯酶復(fù)活藥,碘解磷定（PAM，派姆) PAM→ PAM+磷?；疉ChE → 磷酰化PAM+ AChE,氯解磷定（PAM-Cl) 作用與PAM相類似，不良反應(yīng)較少。,肟,,作用機制,含肟基(Oxime), 對磷原子等有極強的親和力, 可:使未老化的磷酰化ChE復(fù)活與有機磷形成無毒復(fù)合物阻斷N2受體但是：過量可與ChE結(jié)合,使之失活,解毒療效,N樣癥狀>中樞癥狀>&

26、gt;>M樣癥狀劇毒農(nóng)藥 > 敵敵畏,敵百蟲 >>> 樂果不良反應(yīng)1.暈眩, 乏力, 惡心, 心動過速2.過量引起有機磷中毒癥狀加重, 但肌顫消失,常用藥物比較,1.碘解磷定水溶性差,溶液不穩(wěn)定,需新鮮配制2.氯解磷定無此缺點,作用較強,可im,解磷定 + 不易氯磷定 +