ckd骨代謝及其疾病

1、CKD骨代謝及其疾病,濟南軍區(qū)總醫(yī)院 王素霞,CKD的定義,CKD (Continues Kidney Disease）腎損害≥3個月，腎損害指腎臟結構或功能異常，伴/不伴GFR下降，表現(xiàn)出下列之一者： 病理改變； 或有腎損害指標，包括血或尿檢查異常、或影像學異常GFR<60ml / min / 1.73m2≥3個月，有或無腎臟損害CKD的確定是基于腎損害證據和/或GFR下降，與疾病的病因

2、無關,,,NKF-K/DOQI指南2003,CKD的分期,,NKF-K/DOQI指南2003,鈣的平衡代謝,正常體內鈣的含量與分布Ca++是人體內重要的二價陽離子，約占體重的2％，大約為1000－1500gCa++在體內的分布:骨骼占98％；肌肉占0.3％；皮膚占0.07％；肝臟占0.02％；神經系統(tǒng)占0.01％；其它組織占0.6％細胞外液（包括血漿中）占1％,細胞外（血清）鈣,非彌散性鈣（與蛋白結合鈣）47％,可彌散性鈣

3、53％,與白蛋白結合的鈣：37％,與球蛋白結合的鈣：10％,與陰離子結合的鈣：8％（與硝酸、碳酸、檸檬酸等結合）,離子鈣（游離鈣）：45％ (具有顯著的生理作用),,,,正常血清總鈣濃度：2.1～2.55mmol/L正常血清游離鈣濃度： 1.1～1.3mmol/L,鈣的平衡代謝,磷代謝的平衡,腸道,飲食攝入磷1200mg/日,糞便排出400mg,由消化液進入腸道100mg/日,腸道吸收900mg/日,,骨化軟組織,磷池

4、（細胞外液）,腎臟,尿排出800mg/日,,,,,,,,,形成,破壞,磷的平衡代謝,正常體內磷的含量與分布磷是重要礦物質，占體重的1％，約500－700g磷在體內的分布：骨骼占85％；軟組織占14％；細胞外液（包括血漿中）占1%細胞外液磷70％為有機磷，30％為無機磷酸鹽（其中15％與蛋白結合形成結合磷，85％呈游離狀態(tài)，以一價H2PO4-；二價HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三價磷形式存在）臨床測定的血清磷是

5、指無機磷酸鹽，正常值為： 2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中國 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美國CKD5期患者血清磷應<5.5mg/dl（1.78mmol/L）,鈣的生理功能,骨骼的重要組成分（占總鈣98％）維持及調整正常神經肌肉的興奮性參入肌肉收縮偶聯(lián)對心肌電生理的作用影響腺體的分泌（如PTH的分泌與調節(jié)）激活酶的活性（淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、

6、堿性磷酸酶的分泌）激活補體（經典途徑補體激活需Ca離子參與）參入凝血過程是某些激素的第二信使,磷的生理功能,構成骨骼骨骼中主要的陽離子是鈣，主要的陰離子是磷酸鹽，是組成無定形的磷酸鈣及結晶磷（羥磷灰石）的主要成分。構成細胞膜的重要組成部分參與能量代謝和儲存構成細胞，參與細胞代謝磷脂、磷蛋白、磷糖、核糖核酸、去氧核糖核酸皆含磷，均為構成細胞的主要成分磷酸酶、磷脂酶等參與細胞的代謝NaH2PO4－ Na2HPO4是細胞內

7、的重要緩沖系統(tǒng)影響器官的功能由于磷參與體內能量的產生、儲備和利用，對多個器官的功能均有不同影響,高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生高血磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘積增高，當>65易出現(xiàn)轉移性鈣化,高血磷對機體的不良影響,CKD鈣磷代謝紊亂,Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.,,

8、,,腎性骨病,是CKD患者常見的并發(fā)癥之一是各種腎臟病因導致的代謝性骨病總稱由于CKD導致的體內維生素D代謝異常、鈣磷代謝紊亂以及甲狀旁腺激素（PTH）分泌亢進所致骨病理改變： 高轉運骨?。鹤疃嘁?低轉運骨病 混合性骨病,慢性腎臟病-礦物質及骨代謝異常（CKD-MBD),具有下列一個或一個以上表現(xiàn)：?鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常?骨轉化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常?血管或

9、其他軟組織鈣化,CKD-MBD特點,普遍性全身性致殘性間接致死性-高磷與高死亡率相關 ——知曉率低！,腎性骨病的主要類型,高轉運腎性骨?。汗俏蘸凸侵厮芩俾试黾樱渭谞钆韵偎?PTH)增高 表現(xiàn)為囊性纖維性骨炎低轉運腎性骨?。汗寝D運和骨重塑降低，伴隨破骨細胞和成骨細胞數目減少及活性降低，PTH降低或正常。分為骨軟化和動力缺乏性骨病 表現(xiàn)為非礦性骨基質沉積或骨樣容積增加（骨軟化）；骨容積和礦化減少（動力缺乏性骨病

10、）混合型腎性骨?。杭嬗袃烧叩墓餐攸c,NKF-K/DOQI指南2003,我國目前對CKD-MBD的治療現(xiàn)狀：很少早期監(jiān)測與治療 大多在嚴重SHPT（已經出現(xiàn)骨骼畸形）才開始使用活性VitD制劑治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一缺乏嚴密的監(jiān)測（尤其是PTH等）若PTH過度抑制，ABD隨之發(fā)生血鈣、磷及CaXP過高，轉移性鈣化發(fā)生PTX未得到普及,高轉化骨?。谞钆韵俟δ芸哼M性骨病）,最常見的骨病類型。由于甲狀旁腺功能亢

11、進、甲狀旁腺素（PTH）分泌 過多產生高運轉型的骨病如纖維性骨炎等。同時伴有1，25（OH）2 D3的缺乏。典型的生化改變：血鈣降低及血磷、堿性磷酸酶、 骨鈣素的升高，血PTH水平顯著升高。,高轉化骨病,骨X線撿查：可見骨膜下吸收、骨硬化等特征表現(xiàn)。骨活檢： 纖維性骨炎為主要改變，骨轉化（骨形成和吸收）明顯增加，骨小梁周圍出現(xiàn)大量纖維化。成骨和破骨細胞活性增加。,并非所有的慢性腎衰竭病人(

12、包括透析前或開始透析治療后)都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，當GFR<60ml/min時，可能出現(xiàn)大約39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險因素進入透析治療時間長女性長期高磷血癥,SHPT臨床表現(xiàn) 常見的癥狀：中輕度SHPT沒有癥狀，重度可以出現(xiàn)-退縮人綜合征或/和面部畸形骨痛、關節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形當有轉移性鈣化如鈣沉積在關節(jié)周圍可出現(xiàn)關節(jié)的炎癥、疼痛及僵硬體征：骨骼觸痛,SHPT

13、實驗室檢查血清總鈣及游離鈣通常降低或正常血清磷水平升高甲狀旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特異性堿性磷酸酶水平升高骨鈣素（Osteocalcin )水平升高,低轉化性骨病,特點： --骨轉運和重塑降低， --伴隨破骨細胞和成骨細胞的數目減少和活性減低。根據組織學類型分為：骨軟化骨再生不良,低轉化骨病--骨軟化,以骨礦物化障礙為主要特征?？赡苡捎?,25(OH)2D3缺乏、磷不足或鋁過量導致。

14、生化檢查:血鈣水平多正常，血磷增高，血鋁水平通常升高，而血堿性磷酸酶、骨鈣素及iPTH水平多降低。骨骼X線檢查:主要表現(xiàn)為假性骨折。,骨活檢: 特征性改變是非礦化的骨基質沉積,非礦化骨占據了骨小梁容積相當大的部分。骨礦化率和生成率降低，鈣化骨面積減少，常伴有鋁沉積。90％的低轉化骨病患者屬于此型。治療原則：病因治療。 磷不足-增加磷攝入；鋁過量-去鐵胺；維生素D缺乏,低轉化骨病--骨軟化,混合性骨病,高轉運骨病和骨

15、礦化障礙并存，為兩者不同程度改變的混合性骨病。組織學表現(xiàn)：為纖維性骨炎和骨軟化并存，既有大量纖維化組織的形成，又有因骨礦化障礙引起的類骨質面積的增加。多數透析病人（占45％-80％）及非透析的終末期腎衰患者的骨病變多屬于此型。,腎性骨病的治療原則,盡量維持血鈣磷水平正常； 防止和糾正甲旁亢及甲狀旁腺增生； 預防和逆轉骨外鈣化； 減少鋁在骨的沉積； 促進兒童的生長發(fā)育； 糾正代謝性酸中毒。,CKD病人鈣磷代謝的評估,所有慢性

16、腎臟病和GFR＜60ml/min·1.73m2的患者都應該定期測定血鈣、血磷和全段甲狀旁腺激素水平 CKD病人PTH和Ca、P水平測定頻率 CKD分期 GFR范圍 PTH的測定 Ca/P的測定 3 30～59 每12個月 每12個月 4 15～29 每3個月 每3個月 5 ＜15或透析

17、 每3個月 每1個月,,,,NKF-K/DOQI指南2003,CKD病人鈣磷代謝的評估,CKD病人各期PTH和Ca、P水平目標范圍,Ca×P<55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 血鈣應以矯正鈣濃度為標準: 矯正鈣＝血清總Ca ＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl),,NKF-K/DOQI指南2003,CKD鈣磷代謝異常治療原則,控制低鈣、高磷和高PTH －高磷血癥的控制(限制

18、磷的攝入,應用碳酸鈣等磷結合劑，增加磷的清除) －補充鈣劑，糾正低血鈣，降低PTH和AKP －應用活性維生素D制劑 －甲狀旁腺手術治療 －CaR激動劑 －血液凈化治療,控制血鈣和鈣磷乘積,CKD各期病人校正的血清總鈣水平應控制在正常范圍[2.1～2.37mmol/L(8.4～9.5mg/dl)]當校正的血清總鈣超過正常范圍時，應及時進行調整 一高鈣血癥：如果病人使用含鈣磷結合劑治

19、療，應減少劑量或改用不含鈣、鋁、鎂的磷結合劑 一高鈣血癥：如果病人使用活性維生素D治療，應減少劑量或停用直到血清鈣水平恢復到目標范圍 一高鈣血癥：使用低鈣透析液 一低鈣血癥：應使用鈣鹽(例如碳酸鈣)和/或活性維生素D治療 一元素鈣總量(包括飲食鈣和磷結合劑的鈣)不能超過2000mg/d 一維持血清鈣磷乘積＜4.52mmol2/L2(55mg2/dl2)，達到該目標較好的方法是將血磷控制在靶目標范圍內,NKF-K/DO

20、QI指南2003,10.1 在接受含鈣的磷結合劑治療的病人中，應使用鈣濃度 2.5 mEq/L (1.25 mM)的透析液(觀點)10.2在未接受含鈣的磷結合劑治療的病人中，應使用鈣濃度 2.5-3.0 mEq/L (1.25-1.5 mM) 的透析液，根據血鈣水平及應用活性維生素D治療的情況具體調整。（觀點）,2006,透析液鈣濃度,指南4.1.3 在CKD 5D期的病人, 我們建議應用鈣離子濃度在 1.25-1.50 m

21、mol/l (2.5-3.0 mEq/l)之間的透析液(2D).,(2009),控制高磷血癥,CKD 3～4期病人血磷＞1.49mmol/L(4.6mg/dl)，或5期病人血磷＞1.78mmol/L(5.5mg/dl)；以及PTH大于各期的目標上限值時，應控制磷攝入量，800～1000mg/d如果控制磷攝入后血磷和PTH水平仍高于目標范圍，就應該使用磷結合劑治療 －含鈣磷結合劑(如碳酸鈣)能有效減少磷的吸收，能有效降低血磷 －

22、含鈣和不含鈣、鋁、鎂的磷結合劑都可以用于初始治療 －單種磷結合劑仍不能控制高磷的透析患者需聯(lián)合使用磷結合劑 －血鈣＞2.54mmol/L(10.2mg/dl)的透析患者，不使用含鈣磷結合劑 －嚴重血管鈣化或軟組織鈣化的透析患者，不使用含鈣磷結合劑 －血磷＞2.26mmol/L(7.0mg/dl)的患者，應短期(4周)使用含鋁磷結合劑，然后改用其他磷結合劑?？煽紤]高效透析或增加透析頻度 一持續(xù)高磷血癥＞1.49mmol

23、/L(4.6mg/dl)應停止活性維生素D的治療,NKF-K/DOQI指南2003,限制磷的攝入（奶，豆，內臟，肉，可樂） 磷的攝入：600-1000mg/d×7d＝5600mg/W使用磷結合劑 磷的結合劑：國內碳酸鈣（含鈣40%） 醋酸鈣（含鈣25%） （確保合適的劑量及餐中服用）血液透析清除磷作用有限 800mg/4h×3/W＝2400mg/W,含鈣的磷結合劑：碳酸鈣（含鈣

24、40%） 醋酸鈣（含鈣25%） （餐中服用）每日含鈣的磷結合劑中離子鈣的劑量不要超過1500mg, 每日總離子鈣的攝入不要超過2000mg（觀點）,磷結合劑的應用,氫氧化鋁凝膠作為傳統(tǒng)的腸道磷結合劑，長期應用有鋁中毒的可能如果病人血清磷水平持續(xù)?7.0mg/dl, 可以短期應用含鋁的磷結合劑（４周），然后換用其他類型制劑（觀點）。對這樣的病人應考慮增加透析頻率（證據）接

25、受鋁劑治療的病人應避免使用枸櫞酸制劑,含鋁的磷結合劑,透析病人如果連續(xù)兩次化驗均有高血鈣（校正的血鈣>10.2mg/dl, 2.54mmol/L)或血iPTH10.2mg/dl（2.54mmol/L）應該減量或使用不含鈣鎂鋁的磷結合劑（觀點）,含鈣的磷結合劑的應用,鹽酸Sevelamer (Renagel) 環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結合磷酸根離子，在消化道中結合食物中的磷用法：每

26、日3次，餐中服用，每次2-4片臨床研究已證明：有效降低血磷,高鈣血癥發(fā)生低 Am J Kidney Dis 1999, 33:694-701,不含鈣鎂鋁的磷結合劑,碳酸鑭Lanthanum Carbonate (FosrenolTM) 多中心前瞻對照研究已證明： 能夠有效控制血磷 高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣（6% vs 49%

27、） Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78,不含鈣鎂鋁的磷結合劑,控制繼發(fā)性甲旁亢,CKD3~5期病人應控制PTH在相應目標范圍內如果PTH高于目標范圍，應測定血液25(OH)VitD水平 一 25(OH)VitD＜30ng/ml應給予補充VitD治療 一 25(OH)VitD＞30ng/ml應給予活性VitD治療如果校正的血清總鈣＞9.5mg/dl(2.37mmol/L)或血磷

28、＞4.6mg/dl(1.49mmol/L)時應停止VitD治療，直到恢復到各期的目標范圍后可重新開始治療如果血清PTH低于目標范圍，應停止VitD治療對腎功能快速惡化的病人和依從性較差以及不能定期隨訪的病人不宜給予活性維生素D治療碳酸鈣可有效控制高磷血癥和輕到中度的繼發(fā)性甲旁亢,NKF-K/DOQI指南2003,CKD病人骨病的治療,高轉運和混合性骨病的治療 —CKD3～5期病人在限制磷攝入的基礎上，如果不能維持各期PTH水平

29、在其范圍內時，須給予活性維生素D或其類似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治療，改善高PTH所致的骨礦化不良低轉運性骨病的治療骨軟化癥 —由鋁中毒導致者，應避免使用含鋁制劑，并保證透析液鋁含量低于10ug/L；用去鐵胺(DFO)治療鋁過量 —由維生素D缺乏導致者，使用活性維生素D治療，并維持血清磷在正常水平動力缺失性骨病 —減量或停止使用鈣劑以及維生素D，使血漿

30、PTH水平上升到各期范圍內較高的水平，維持血磷在正常水平,NKF-K/DOQI指南2003,活性維生素D是治療SHPT的重要藥物有利于高轉運性、高PTH型骨病的治療有利于全身其它臟器損害的好轉活性維生素D應用不當，會導致PTH過度抑制，ABD發(fā)生率（Adynamic bone disease)血鈣、磷過高，CaXP過高，轉移性鈣化,每日口服： 　適用于輕-中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 口服沖擊療法： 　適用

31、于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，提高治療的有效性，減少不良反應,活性維生素D的應用,劑量調整方案,如果血iPTH水平降到目標值以下，停用活性維生素D，直到血iPTH水平恢復到目標值以上時，重新開始活性維生素D治療，并且劑量減半（觀點）如果校正的血鈣>9.5mg/dl（2.37mmol/L）停用活性維生素D，直至校正的血鈣< 9.5mg/dl（2.37mmol/L)，重新開始活性維生素D治療，并且劑量減半（觀點）如果血磷

32、水平?4.6mg/dl(1.49mmol/L)時，停用活性維生素D，直至血磷水平<4.6mg/dl(1.49mmol/L)，重新開始活性維生素D治療，并維持原量（觀點）,,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標范圍 （3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml ）治療前糾正鈣、磷水平異常， 使Ca× P< 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/

33、L2）,I、適應癥,活性維生素D應用我國專家共識,II、使用方法,小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服,II、使用方法,大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者 PTH 300-600pg/ml, 0.5－1.5ug, 每周2

34、－3次，口服PTH 300-500pg/ml, 1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH 600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH 500-1000pg/ml, 2－4ug，每周2次（ 4－8ug/w）PTH >1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH >1000pg/ml, 4－6ug，每周2次（8－12ug/w）,III、劑量調整,若iPTH降低至目標范圍，可減少原劑

35、量的 25-50%，或隔日服用。根據iPTH水平調整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標范圍.若iPTH水平沒有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.,原則上應以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標范圍，并避免不良反應。,臨床治療建議,CKD5期透析患者建議使用生理鈣透析液，鈣離子濃度2.5mEq/L(1.25mm

36、ol/L)。合并有高磷、高PTH患者加用碳酸鈣同餐嚼服維持總二氧化碳≥22mmol/L有嚴重的甲狀旁腺功能亢進，血PTH持續(xù)＞800pg/ml(88pmol/L)并伴有高磷和/或高鈣血癥，積極常規(guī)治療效果不佳時，推薦行甲狀旁腺切除,NKF-K/DOQI指南2003,,,,,介入治療指征:甲狀旁腺注射酒精和甲狀旁腺次全切除術及甲狀旁腺全切術加自體移植經治療仍不能控制的有嚴重癥狀的纖維性骨炎頑固的高鈣血癥、轉移性鈣化鈣化防御嚴