免疫細(xì)胞與自身免疫病

1、免疫細(xì)胞與自身免疫病,北京協(xié)和醫(yī)院趙麗丹,免疫系統(tǒng),固有免疫,適應(yīng)性免疫,,免疫系統(tǒng)的構(gòu)成,,T細(xì)胞,,,,PAMP/PRRs,B細(xì)胞,,,物理屏障、濾過,樹突狀細(xì)胞DC,NK細(xì)胞,吞噬細(xì)胞,其他：NKT/γδT\B1,CTL,抗體,,抗菌肽,補(bǔ)體激活,吞噬作用,溶菌酶,cytokine,,,激活補(bǔ)體,調(diào)理吞噬,ADCC,,穿孔素顆粒酶,高效、特異、自身MHC限制,Fas誘導(dǎo)凋亡,,,自身免疫病,免疫系統(tǒng)識(shí)別“自我”和“非我

2、”,,,免疫耐受,免疫應(yīng)答,,,病原清除,移植排斥,自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞自身抗體,免疫穩(wěn)態(tài),,,,,對自身組分的持續(xù)免疫攻擊,,自身免疫病,,可檢出自身抗體,損傷和功能障礙,遷延、反復(fù)發(fā)作,轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度相關(guān),免疫抑制機(jī)制的缺陷,,,免疫抑制機(jī)制增強(qiáng),,,,移植耐受,,,腫瘤發(fā)生,DC －dentrtic cell,專職的APC（攝取加工、呈遞Ag）誘導(dǎo)和維持中樞、外周免疫耐受（參與胸腺中T細(xì)胞的陰性選擇有關(guān)，并參與調(diào)節(jié)

3、T細(xì)胞的發(fā)育分化）成熟DC高表達(dá)MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能夠刺激初始T細(xì)胞活化和增殖遞呈抗原供B細(xì)胞識(shí)別，通過體細(xì)胞突變發(fā)生親和力成熟。,DC－固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁,,DC in rheumatic disease,RA的滑膜組織和滑液中含有豐富DC，在局部細(xì)胞因子環(huán)境中發(fā)生表型和功能分化成熟，促進(jìn)滑膜炎癥反應(yīng)和T細(xì)胞免疫應(yīng)答。DC的狀態(tài)可影響免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic D

4、C vs immunogenic DC Immature DC mature DC,,T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育－陽性選擇和陰性選擇,,Auto-reactive T cell,,T細(xì)胞亞群及免疫效應(yīng),,,Treg subsets,Development of Treg,,,,how Treg suppress immune response,Treg in SLE—open

5、for discussion,Treg,Tx,Treg：數(shù)量↓或功能↓； 數(shù)量和功能無異常； 數(shù)量無異常，功能↓； CD4+CD25-Foxp3+：？ 一類regulatory T； classic T的儲(chǔ)備池； 效應(yīng)T？,Th17-- IL-17 secreting T cells,Th17 in rheumatic diseas

6、e,,,,IL-17可作用于成骨細(xì)胞誘導(dǎo)其表達(dá)RANKL，RANKL與表達(dá)于破骨細(xì)胞前體的RANK結(jié)合促進(jìn)后者分化為破骨細(xì)胞，參與RA的骨和軟骨破壞。,,,CD4,IL-17,HC SLE,,,,,凋亡,陽性選擇,,陰性選擇,受體編輯,,克隆清除,失能anergy,自身無反應(yīng)克隆,B細(xì)胞的發(fā)育和選擇,B細(xì)胞在風(fēng)濕病中的免疫效應(yīng),

7、活化的B細(xì)胞1 抗原呈遞,提供共刺激信號(hào)，活化T細(xì)胞；2 產(chǎn)生自身抗體，介導(dǎo)II型、III型超敏反應(yīng)；3 調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞如DC4 產(chǎn)生的致炎性細(xì)胞因子： TNF-?（腫瘤壞死因子?） IL-6（白介素-6） Lymphotoxin（淋巴毒素） IFN-?（ ?-干擾素）,,,Anti-DNAAnti-SSA,RA滑膜中的B淋巴細(xì)胞,RA關(guān)節(jié)滑膜可出現(xiàn)彌漫性或?yàn)V泡樣淋巴細(xì)胞浸潤，甚至可形成生發(fā)中心，其中的B細(xì)胞可分化

8、為漿細(xì)胞并產(chǎn)生RF。,B細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的作用 環(huán)節(jié),B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用,Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLE,,,,,T、B細(xì)胞是自身免疫病的靶細(xì)胞,,,,,CTLA4-Ig,,,,,生物制劑－治療推動(dòng)發(fā)病機(jī)制的深入理解,Anti-CD20不同發(fā)育階段B細(xì)胞的影響,Anti-CD20的作用機(jī)制,CD20的表達(dá)不調(diào)變（mod

9、ulate），與抗體結(jié)合后不內(nèi)化（internalize）血循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)游離的CD20分子。,Anti-CD20在RA的治療,DANCER試驗(yàn)： Dose-Ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RAREFLEX試驗(yàn)： Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of Rituximab in

10、 RAAnti-CD20（美羅華）為人鼠嵌合抗體；機(jī)制為B細(xì)胞清除；起效慢（6-8周)；􀂄􀂄癥狀復(fù)發(fā)多與B細(xì)胞恢復(fù)相關(guān)，多出現(xiàn)于6～12月-加強(qiáng)治療；主張與MTX合用；注意與CsA，感染風(fēng)險(xiǎn)↑?？捎糜贒MARDs和/或抗TNF制劑失敗的患者；RF陽性者效果可能優(yōu)于RF陰性者。,,,,DANCER,BAFF：a novel member of TNF ligand family,1999

11、年 *BAFF (B cell Activation Factor from the TNF Family) *BLyS (B Lymphocyte Stimulator) *TALL-1(TNF and Apoptosis Ligand-related Leukocyte- expressed Ligand 1) *THANK ( a TNF Homologue that Activates a

12、poptosis，NF-κB and c-Jun NH2-terminal Kinase ) *TNSF13B ( TNF-superfamily member 13B ) *zTNF4,*BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med 1999.*TALL-1 is a nove

13、l member of the TNF family that is down-regulated by mitogens. J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine, THANK, a TNF homologue that activates apoptosis, nuclear factor-kappaB and c-Ju

14、n NH2-terminal kinase. J Biol Chem 1999.*BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999.,BAFF與其受體,BCMA: B cell maturation antigen BAFF-R: BAFF receptor, BR3 TACI: tra

15、nsmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor,David L. Vaux Clin Invest. 2002, 109:17–18.,Functions of BAFF：調(diào)控B細(xì)胞成熟:B細(xì)胞向T2期分化和/或T2期B細(xì)胞存活必需的信號(hào)促進(jìn)Ig類別轉(zhuǎn)換輔助T細(xì)胞活化參與自身免疫: 過表達(dá)時(shí)可使T2期自身反應(yīng)性B細(xì)胞逃逸陰性

16、選擇，導(dǎo)致多種自身免疫現(xiàn)象。,Role of BAFF in SLE － mice model,BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠－B細(xì)胞增生、高丙球血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物、高滴度抗dsDNA自身抗體、蛋白尿和免疫復(fù)合物在腎臟沉積等狼瘡樣表現(xiàn)；狼瘡鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/W F1中，發(fā)病時(shí)血清BAFF水平增高，與腎臟損害相關(guān)。,,,control,BAFF Tg,BAFF Tg,control,J Exp Me, 1999, 190

17、(11): 1697–1710；Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:3370-3375；Nature 2000, 404:995-999.,BAFF antagonist in lupus mice model,BR3-Fc treated,Immunity, 2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；,control,Background

18、,人類CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治療,Antagonist of BAFF in RA patients,Phase 1：LymphoStat-B in SLE Patients,綜述匯報(bào),,,CTLA4-Ig融合蛋白是第一種抑制協(xié)同刺激信號(hào)的生物制劑,Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白),Abatacept (CTLA4-Ig) 對RA的治療作用,ATTAIN試驗(yàn)：Abatacept Trial in the T

19、reatment of Anti-TNF Inadequate (RA) Responders,Abatacept (CTLA4-Ig) in SLE,RituximabAbatacept,,,-2006年2月FDA批準(zhǔn)用于 - 中等嚴(yán)重度的 RA患者 - 對 >1慢作用藥反應(yīng)不充分者； - 與 MTX聯(lián)合使用；,,,- 2005年12月FDA批準(zhǔn)用于- 中等嚴(yán)重度的RA患者；-對 >1慢作