熱休克蛋白與自身免疫病相關(guān)研究進(jìn)展

1、1熱休克蛋白與自身免疫病相關(guān)研究進(jìn)展熱休克蛋白與自身免疫病相關(guān)研究進(jìn)展肖江山綜述；杜宏武審校北京科技大學(xué)化學(xué)與生物工程系，北京100083摘要：摘要：熱休克蛋白(heatshockproteinsHSPs)是動(dòng)物體內(nèi)一類熱應(yīng)激蛋白，是機(jī)體受到高熱或其他理化生物等因素刺激時(shí)產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)。HSPs與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，在正常生理狀態(tài)下，HSPs可以在天然免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中分別發(fā)揮作用，以幫助機(jī)體應(yīng)對(duì)過(guò)激環(huán)境；而在異

2、常病理?xiàng)l件下，HSPs可參與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。本文重點(diǎn)概述HSP22、HSP27、HSP60、HSP70、HSP90與幾種常見(jiàn)自身免疫病的相關(guān)作用。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：熱休克蛋白；自身免疫??；免疫應(yīng)答中圖分類號(hào)：中圖分類號(hào)：R593.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：文章編號(hào)：10055673（2017）DOI：Progressofheatshockproteinfamilyinpathogenesisofautoimmuned

3、iseasesXIAOJiangshanDUHongwuSchoolofChemistryBiotechnologyEngineeringUniversityofScienceTechnologyBeijingBeijing100083China.Crespondingauth:DUHongwuEmail:hwdu93@Abstract:Heatshockproteins(HSPs)areakindofstressproteinswhi

4、chareproducedbythebodyinresponsetodifferentstimulationsofphysicalchemicalbiologicalexposure.HSPsarecloselyassociatedwithdifferentautoimmunediseaseswhichcanplayarolebothinthenaturalimmuneresponseadaptiveimmuneresponsetohe

5、lpthebodycopingwithsomeextremeenvironmentsundernmalphysiologicalconditionsmayparticipateintheoccurrencedevelopmentofdifferentautoimmunediseasesunderabnmalpathologicalconditions.ThisreviewfocusesonthecrelationofHSP22HSP27

6、HSP60HSP70HSP90withseveralcommonautoimmunediseases.KeyWd:Heatshockproteins(HSPs)AutoimmunediseaseImmunoresponse熱休克蛋白（heatshockproteinsHSPs)是一種高度保守且廣泛表達(dá)的應(yīng)激蛋白，最早在高溫培養(yǎng)果蠅時(shí)被發(fā)現(xiàn)[1]。HSPs的表達(dá)可因多種應(yīng)激反應(yīng)而迅速上調(diào)，如高溫、氧化應(yīng)激或感染，因而也被叫做應(yīng)激蛋白（st

7、ressprotein）。CARPER等[2]將HSPs按其相對(duì)分子質(zhì)量大小分為小分子HSP、HSP40、HSP60、HSP90、HSP110和泛素等七個(gè)家族。也有研究者認(rèn)為，僅僅依靠相對(duì)分子質(zhì)量大小來(lái)進(jìn)行分類還不夠不全面，SNOECKX等[3]同時(shí)綜合氨基酸序列結(jié)構(gòu)、生物功能及相對(duì)分子質(zhì)量的不同，將HSPs分為六個(gè)主要成員，這一分法逐漸得到眾多專家的認(rèn)同。近年來(lái)，關(guān)于HSPs（HSP60、HSP70和HSP27等）的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理及其與

8、一些自身免疫病的關(guān)系已有較大突破，如不同HSPs可作為自身抗原而誘發(fā)自身免疫病，現(xiàn)根據(jù)HSPs的相對(duì)分子質(zhì)量大小及其與常見(jiàn)自身免疫病的相關(guān)作用分別作一概述。1HSP22與自身免疫病與自身免疫病HSP22屬于小熱休克蛋白(sHSP)亞家族成員，它與sHSP家族C末端的α晶體蛋白有同源性，相對(duì)分子質(zhì)量為22000。HSP22具有絲蘇氨酸激酶活性[4]，并分布于哺乳動(dòng)物的多種組織如肌肉、心肌、胎盤等。HSP22與自身免疫病的關(guān)系主要體現(xiàn)在類風(fēng)

9、濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritisRA)方面。2006年，ROELOFS等[5]報(bào)道，HSP22是一種新型的Toll樣受體4（tolllikerecept4TLR4）的配體，重組HSP22蛋白可通過(guò)TLR4依賴性刺激樹突狀細(xì)胞(dendriticcellsDCs)活化，并誘導(dǎo)分泌促炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6（interleukin6IL6）和腫瘤壞死因子α（tumnecrosisfactαTNFα）。HSP22與TLR4

10、結(jié)合后，通過(guò)髓樣分化因子88(myeloiddifferentiationfact88MyD88)依賴的信號(hào)途徑及MyD88非依賴的信號(hào)途徑等激活轉(zhuǎn)錄因子NFκB，引起相應(yīng)IL6、TNFα的合成，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。正常狀態(tài)下HSP22主要表達(dá)在人體骨骼、肌肉、心臟及腦等組織中[6]。ROELOFS等[5]發(fā)現(xiàn)，HSP22也在RA患者的滑膜組織中大量表達(dá)，表明HSP22在RA的炎癥反應(yīng)中可能作為TLR4的配體共同介導(dǎo)RA的炎癥發(fā)病過(guò)程。K

11、ANGSH等[7]研究也證實(shí)，HSP22介導(dǎo)的上述通路也參與了血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。上述研究表明HSP22與自身免疫病________________________________________________3有助于冠心病的診斷。YANG等[18]的研究同樣也證實(shí)了血清HSP60在冠心病診斷中的作用。LENZI等[19]在幽門螺桿菌HSP60感染的研究中發(fā)現(xiàn)，含外源HSP60類似物的病原體感染導(dǎo)致機(jī)體對(duì)內(nèi)源HSP60的抗體水平

12、升高，進(jìn)一步導(dǎo)致外源HSP60類似物的病原體與內(nèi)源HSP60表位發(fā)生交叉反應(yīng)。4HSP65與自身免疫性疾病與自身免疫性疾病HSP65按分子量大小屬于HSP60家族的一種，它具有很強(qiáng)的免疫原性。其晶體結(jié)構(gòu)為二聚體形式存在，可導(dǎo)致某些疏水區(qū)暴露在蛋白表面，推測(cè)可能與非特異性地結(jié)合內(nèi)源性抗原肽有關(guān)[20]。HSP65與多種自身免疫病都存在聯(lián)系。孫云霄[21]等研究顯示，HSP65經(jīng)黏膜免疫能延緩動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosisAS

13、)的發(fā)展，研究選擇了HSP65中與AS相關(guān)的N179TFGLQLELTEG190(P1)和G31PKGRNVVLEKKWGAP46(P2)兩段多肽。其中，P1為T細(xì)胞表位，能夠下調(diào)IFNγ的表達(dá)，提高IL10和TGFβ1的分泌，由于IL10和TGFβ1是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，可以誘使Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)變，進(jìn)而對(duì)炎癥起抑制調(diào)節(jié)作用；而P2則作為B細(xì)胞表位發(fā)揮作用，促進(jìn)漿母細(xì)胞激活，誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，抵抗炎癥的產(chǎn)生；進(jìn)一步驗(yàn)證了國(guó)內(nèi)外多個(gè)

14、研究小組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[2224]。LYDYARD等[25]發(fā)現(xiàn)，RA血清中HSP65抗體與SLE疾病對(duì)照組相比有明顯升高，提示HSP65可作為自身抗原，在RA的發(fā)病中起到一定的作用。DURAI等[26]對(duì)HSP65在RA中的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)HSP65通過(guò)對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)參與了RA的發(fā)病過(guò)程。ZHOU等[27]在RA病人的外周血單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于HSP65的合成多肽可以抑制單核細(xì)胞促炎癥因子的分泌，進(jìn)而推測(cè)來(lái)源于HSP65

15、的合成肽類藥物對(duì)RA相關(guān)的炎癥反應(yīng)具有一定的抑制作用，這一作用可有助于RA的治療。自身免疫性視網(wǎng)膜病變(autoimmuneretinopathyAR)是一種與自身免疫相關(guān)的視網(wǎng)膜功能障礙，該疾病的相關(guān)自身抗體(抗視網(wǎng)膜的自身抗體antiretinalautoantibodiesAAbs)在其診斷過(guò)程中具有重要作用。ADAMUS等[28]在對(duì)AR病人血清AAbs的篩選中發(fā)現(xiàn)，AR病人中抗HSP65的抗體水平顯著高于其他疾病對(duì)照組和健康正

16、常組；如能將HSP65作為AR自身抗原譜中的一種，與其他抗原聯(lián)合診斷，應(yīng)有助于AR的進(jìn)一步臨床研究。5HSP70與自身免疫性疾病與自身免疫性疾病HSP70(相對(duì)分子質(zhì)量為68000～78000)常被認(rèn)為是最保守、最豐富和最主要的一組HSP[29]。HSP70家族包括多類蛋白質(zhì)，如HSP72、HSP73、HSP75、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucoseregulatedprotein78kDGRP78)；HSP70一般是指HSP72和HSP

17、73[30]。HSP70主要通過(guò)抗凋亡、抗氧化和抗炎癥作用，在AS的發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，HSPs通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)通路中與細(xì)胞凋亡有關(guān)的激酶或因子，從而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞凋亡的目的[31]。DUDEJA等[32]研究表明，HSP70能減少細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子以及穩(wěn)定溶酶體，從而抑制與細(xì)胞凋亡有關(guān)的激酶活化以達(dá)到防止細(xì)胞凋亡的目的。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS發(fā)病早期的關(guān)鍵因素，細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高會(huì)導(dǎo)致脂

18、質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)交聯(lián)和DNA斷裂而對(duì)細(xì)胞造成損傷甚至死亡，細(xì)胞內(nèi)的HSPs由于其分子伴侶功能，有利于變性蛋白質(zhì)復(fù)性或異常折疊的蛋白質(zhì)的降解，對(duì)活性氧族損傷的細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[30]。POCKLEYA[31]研究表明，HSP70可以調(diào)節(jié)IL10的生成從而抑制炎癥反應(yīng)。另一方面，細(xì)胞中HSP70的過(guò)度表達(dá)明顯促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及DNA的斷裂。細(xì)胞凋亡可能在斑塊脂質(zhì)核心中起重要作用，導(dǎo)致斑塊破裂或通過(guò)釋放凋亡細(xì)胞和微顆粒進(jìn)入血流直接影響血栓形成。