毒死蜱中毒的診治進展

1、毒死蜱中毒的診治進展,寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院急診科方建江,,毒死蜱又稱樂斯本,氯吡硫磷等,屬于有機磷農(nóng)藥的一種,該藥毒性大,主要用于防治蘋果樹、柑橘樹、水稻等多種咀嚼式和刺吸式口器害蟲.在農(nóng)村應用十分廣泛,但是,在生產(chǎn)使用、保管過程中防護措施不到位或誤服等原因,導致中毒情況時有發(fā)生,是急診常見的危重疾病,毒死蜱中毒與其他有機磷農(nóng)藥中毒相比,對膽堿酯酶活性的抑制更加明顯.如何提高搶救成功率,減少致殘率及病死率,成為急診科醫(yī)師必須熟

2、練掌握的重要內(nèi)容.,有機磷農(nóng)藥的毒性,按大鼠急性經(jīng)口進入體內(nèi)的半數(shù)致死量（LD50）分為4類： 一、劇毒類：甲拌磷、內(nèi)吸磷、對硫磷等。 （3911）（1059）（1605）二、高毒類：甲胺磷、氧樂果、敵敵畏、速滅磷等。三、中度毒類：樂果、敵百蟲、久效磷、除草磷等。四、低毒類：馬拉硫磷、辛硫磷、四硫特普、氯吡硫磷（毒死蜱）等。,病例分享,簡要病史,患者周某某，男性，67歲，已婚，寧波人主訴：口服農(nóng)藥后惡心

3、23小時 2018-2-1入院現(xiàn)病史：患者于23小時前服用農(nóng)藥（具體量、類型不詳）出現(xiàn)惡心，無嘔吐，伴腹痛，全身乏力，大汗淋漓，無畏寒發(fā)熱、嘔血、胸痛、胸悶、咳嗽、意識喪失等其他不適。自行開車至“…醫(yī)院”就診，檢查不詳，考慮“有機磷中毒”立即予洗胃治療，后立即轉(zhuǎn)至我院急診。 既往史：既往有精神病多年（具體不詳），家屬自訴有妄想癥。,簡要病史,本院 2018.1.31 急-膽堿脂酶測定：膽堿脂酶(CHE)<200 U/

4、L↓↓；血常規(guī)：WBC 13.8*10^9，N 90.6%；凝血功能、心肌標志物未見異常。,簡要病史,入院查體：T37.6℃，P109次/分，R18次/分，Bp115/68mmHg，神志清，精神可，瞳孔2.5mm，雙側(cè)瞳孔雙側(cè)等大等圓，鞏膜無黃染，眼瞼顏面無浮腫，頸靜脈無怒張，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率109次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反痛跳，肝脾肋下未觸及，腸鳴音3-5次/分，移動性濁音陰性，腎區(qū)無叩擊

5、痛。雙下肢無浮腫。,,診斷：1.有機磷中毒（毒死蜱） 2.精神障礙,入院后輔助檢查,急-血氣分析：PHt：7.425 ，PCO2t：34.0mmHg↓，PO2t：80.0mmHg ，Glu：7.70mmol/L↑急-腎功能：尿素10.55mmol/L↑。急-膽堿脂酶測定：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。急-心肌標志物：CK 532 U/L↑，cTnI：0.036ng/ml↑血常規(guī)

6、+超敏C反應蛋白：WBC 9.7*10^9/L↑，NE 82.9%↑，RBC 3.53*10^12/L↓，HGB 112g/L↓，PLT 162*10^9/L， hs-CRP 91.6mg/L↑,入院后輔助檢查,生化篩查+補充生化(2018-02-02 09:43)：總蛋白(TP)60.0g/L↓，白蛋白(ALB)37.1g/L↓，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)46U/L↑，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)9U/L↓，鉀(K)3.48mmol/L

7、↓，膽堿酯酶尿常規(guī)+尿有形成分(2018-02-02)：尿酮體(KET)1+ ↑，尿糖(Glu-U)2+ ↑，維生素C(VC)2+ ↑，粘液絲(MUCUS)475/LPF↑。急-膽堿脂酶測定(2018-02-02)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。,入院后輔助檢查,腹部B超：左腎囊腫。心臟彩超：升主動脈內(nèi)徑增寬，主動脈瓣局部退行性變，左心室舒張功能減退。胸部平掃：左肺炎癥纖維灶，建議治療后復查。右肺中葉類小結(jié)節(jié)。

8、主動脈鈣化。 心電圖：竇性心律,,治療予“碘解磷定針 1g ivgttt q8h”（18.2.1-18.2.5），碘解磷定1g ivgttt q12h （18.2.5-18.2.6），碘解磷定0.5g ivgttt q12h （18.2.6-18.2.9）阿托品針5mg 微泵維持治療，出院前減量至4ml/h。及護肝、制酸、護胃補液等對癥支持治療。,治療后復查,急-心肌標志物(cTnI、CK、CK-MB)(2018-02-05)：

9、未見異常。 生化篩查+四項補充(2018-02-11 10:20)：總蛋白(TP)62.5g/L↓，白蛋白(ALB)37.5g/L↓。,,急-膽堿脂酶測定(2018-02-01)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。急-膽堿脂酶測定(2018-02-02)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。急-膽堿脂酶測定(2018-02-04)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。急-膽堿脂酶測定(2018-0

10、2-05)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。急-膽堿脂酶測定(2018-02-08)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L↓↓。急-膽堿脂酶測定(2018-02-11)：膽堿脂酶(CHE)<200 U/L,討論,患者膽堿酯酶活力一直上升緩慢，文獻也有類似報道可能與以下一些因素有關(guān):(1)毒死蜱對肝臟有毒 性作用可致肝細胞受損，減慢對毒死蜱的降價，同時減少膽堿酯酶的合成。（2）毒死蜱是脂溶性化合物，極易儲存于脂

11、肪或脂肪含量高的組織中，緩慢釋放入血，導致血清膽堿酯酶的活性恢復較慢。,毒物的吸收和代謝,有機磷（毒死蜱）,消化道呼吸道皮膚和粘膜,,吸收入人體,,肝臟,,氧化產(chǎn)物毒性增強水解產(chǎn)物毒性降低,48h后完全排出體外,,腎臟糞便呼吸,（少量）,,排泄,中毒機制,進入體內(nèi)的有機磷農(nóng)藥可迅速與膽堿酯酶（ChE）結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶，使ChE失去水解乙酰膽堿（Ach）的能力，造成Ach蓄積而引起膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制的一系列中毒癥狀

12、。,磷?；憠A酯酶早期尚可部分水解恢復其活性，老化的磷?；憠A酯酶恢復其活性只能靠再生。,體內(nèi)的膽堿能神經(jīng),1．交感和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維；2．副交感神經(jīng)節(jié)后纖維；3．橫紋肌的運動神經(jīng)肌肉接頭；4．一些控制汗腺和血管收縮的交感神經(jīng)節(jié)后纖維；5．中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,臨床表現(xiàn),一、急性中毒癥狀 膽堿能危象。1．毒蕈堿樣癥狀（M樣癥狀） 出現(xiàn)最早?！饕歉苯桓猩窠?jīng)末梢興奮所致。①腺體分泌亢進：多汗、流涎、口鼻分泌物增多及肺

13、水腫等。②平滑肌痙攣：呼吸困難、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉及二便失禁等。③瞳孔縮?。汉缒だs肌收縮，使瞳孔縮小（重者針尖樣）。④心血管功能抑制：心動過緩、血壓下降和心律失常等。,,臨床表現(xiàn),2．煙堿樣癥狀（N樣癥狀）——為交感神經(jīng)節(jié)興奮和橫紋肌活動異常。①交感神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)興奮： 血壓升高、心跳加快、心律失常。②橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭受刺激： 肌束震顫、肌肉痙攣。（興奮） 肌力

14、減退、肌肉麻痹。（抑制） 呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。,臨床表現(xiàn),3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀——主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。早期——頭暈、頭痛、倦怠、乏力、共濟失調(diào)等，隨后——煩躁不安、言語不清及意識障礙。重者——腦水腫、癲癇樣抽搐，甚至呼吸中樞麻痹。,臨床表現(xiàn),二、中間綜合征（ Intermediate syndrome IMS） 一些患者在急性中毒后約l～4天，出現(xiàn)以肌肉麻痹為特征的臨床表現(xiàn)，常造

15、成猝死。因其發(fā)生時間介于急性有機磷中毒膽堿能危象消失后和遲發(fā)性神經(jīng)病變發(fā)生前，故稱“中間綜合征” 。,主要表現(xiàn)：肢體近端肌肉（頸、上肢）麻痹。 顱神經(jīng)（眼肌、面?。┞楸?。 呼吸肌麻痹——可致周圍性呼吸衰竭。,發(fā)生機理：可能與膽堿酯酶受到長期抑制，影響 神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后的功能有關(guān)。,臨床表現(xiàn),三、有機磷遲發(fā)性神經(jīng)病（OPIDP）

16、 部分急性有機磷重度中毒患者在癥狀消失后2～3周，可發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)損害，出現(xiàn)感覺、運動型多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn)，主要累及肢體末端，可發(fā)生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮，多伴有感覺減退。 發(fā)病機制：可能是由于有機磷農(nóng)藥抑制神經(jīng)靶酯酶 （NTE）并使其老化所致。,臨床表現(xiàn),四、并發(fā)癥1．腦水腫 以下情況應考慮有腦水腫：①應用足量解毒劑后，其他癥狀已明顯好轉(zhuǎn)，而意識障礙仍不見好轉(zhuǎn)；②球結(jié)膜充血、水腫，兩側(cè)瞳孔不

17、等大或眼底視神經(jīng)乳頭水腫；③有中樞性呼吸衰竭表現(xiàn)；④相對的脈搏變慢，而血壓升高；⑤頻繁發(fā)生噴射性嘔吐。,臨床表現(xiàn),2．中毒性心肌損害 第一心音低鈍，心律失?；虺时捡R律，心電圖異常。3．猝死 其原因有以下幾種可能： ①中樞性呼吸衰竭； ②腦水腫、腦疝形成； ③中毒性心肌損害所致的嚴重心律失常； ④急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)； ⑤ IMS； ⑥ “反跳”。,臨床表現(xiàn),4

18、．上消化道出血 ①腐蝕性胃腸炎。 ②應激性潰瘍。 5．肺部感染 肺水腫或嘔吐物吸入肺內(nèi)，并發(fā)感染。,診斷要點,1．有明確的有機磷農(nóng)藥（毒死蜱）接觸史2．患者衣服、嘔吐物或皮膚有大蒜臭味。3．典型的臨床表現(xiàn)：多汗、流涎、瞳孔縮小、肌顫。4．全血ChE活力降低——可確診。5．患者血、胃內(nèi)容物及可疑污染物的有機磷檢測。6．阿托品試驗：阿托品l～2mg肌肉或靜脈注射，如很快出現(xiàn)“

19、阿托品化”可排除。7．應與中暑、急性胃腸炎、腦炎及其他農(nóng)藥中毒等鑒別。,治療原則,現(xiàn)場救治 現(xiàn)場救治時應注意評估患者生命體征，維持生命體征穩(wěn)定，迅速清除毒物，有條件時應盡早給予解毒劑治療并盡快轉(zhuǎn)運至有救治條件的醫(yī)療機構(gòu)。阻止毒物吸收 被 OPs 污染的皮膚、毛發(fā)等尚未清洗或清洗不徹底者，應徹底清洗，以終止與毒物的接觸，避免毒物繼續(xù)經(jīng)皮膚黏膜吸收。眼部接觸者應立即用清水或生理鹽水洗胃、吸附等腸道去污措施沖洗。經(jīng)

20、消化道接觸者，應盡快予以洗胃、吸附等腸道去污措施。 。,,洗胃與催吐 洗胃應在中毒后盡早進行，早期、徹底的洗胃是搶救成功的關(guān)鍵。而催吐僅在不具備洗胃條件時進行，不主張藥物催吐。對明確 AOPP 中毒的患者宜 用溫清水、2%碳酸氫鈉(敵百蟲禁用)或 1∶5000 高 錳 酸 鉀 溶 液( 對 硫 磷 禁 用 )洗 胃。當無法立當無法立刻明確患者中毒藥物的種類時，臨床救治中多應用清水洗胃。凡口服Ops中毒者，在中毒后4-

21、6小時均應洗胃，口服Ops量大，中度程度重的患者，若就診時已超過6小時，仍須洗胃，以最大限度地減少毒物吸收。,洗胃,洗胃后放置胃腸減壓24-48小時，間隙性沖洗幾次，有利于毒物的清除。,洗胃方法,1.洗胃管洗胃法：神志清醒者取坐位，不清醒者取側(cè)臥位，摘除假牙。胸前圍以防水膠布，經(jīng)口徐徐插入涂有液體石蠟的洗胃管，在成人插入長度約50～55cm。如能抽出胃內(nèi)容物，或從胃管注入空氣時在上腹部用聽診器能聽到氣過水聲，則證實胃管已入胃內(nèi)。應先將原

22、胃內(nèi)容物盡可能抽盡。然后抬高洗胃管的漏斗端(至少要高出病人頭部50cm)，徐徐倒入洗胃液300～500ml(小兒酌減)，隨后將漏斗放低，借虹吸原理使胃內(nèi)液流出；如液體不能順利流出，可用洗胃管中段球囊加壓吸引(先將球囊前端胃管反折，然后壓癟球囊，再將球囊遠端胃管反折，放松球囊及球囊前端胃管)，如此反復灌洗，直至洗出液與灌入液的顏色相同為止。一般成人共需洗胃液5～10升。灌洗液要稍加溫，近37℃，防止洗胃后體溫過低及水中毒，否則患者可突然發(fā)

23、生陣攣性癲癇。洗胃過程中萬一病人發(fā)生驚厥或窒息，應立即停止操作。洗胃后，再自服或經(jīng)胃管灌入適量解毒劑及瀉劑。,2.注射器抽吸法洗胃：用50ml注射器將洗胃液經(jīng)胃管注入胃內(nèi)，每次約300ml，然后抽吸洗胃液，如此反復直至抽出液與洗胃液顏色相同為止。適用于極度衰竭、休克者。3.洗胃機洗胃法,胃造瘺洗胃術(shù)：對服毒物量大、胃內(nèi)容物粗大、洗胃管易堵塞及其他難以行洗胃者，可行胃造瘺洗胃。,具體指征有：a、經(jīng)插管洗胃失敗者；b、因行氣管插管而不能經(jīng)

24、口、鼻插洗胃管者；c、高度肺水腫者；d、喉頭水腫或會厭痙攣不能置入洗胃管者；e、胃內(nèi)容物反復堵塞洗胃管，影響洗胃者．f、昏迷病人或有其他經(jīng)口鼻插胃管禁忌證又必須洗胃者；g、無出血疾患及其他胃造瘺禁忌證者。該方法：a、簡單易行；b、能在直視下反復灌洗，不僅徹底，而且可避免胃管堵塞及嘔吐誤吸窒息，縮短搶救時間，還能清除進入腸腔的毒物，減少了毒物的吸收；c屬創(chuàng)傷手術(shù)，增加感染機會，但能爭取時間，搶救患者生命，只要嚴格掌握適應證，仍不失為搶救危

25、重的急性經(jīng)口中毒的有效措施。,洗胃液的選擇,毒物不明時最好用37℃左右的清水或加少許食鹽灌洗；毒物已明確者選擇合適的洗胃液洗胃。,洗胃的禁忌證,①深度昏迷，洗胃后可引起吸人性肺炎；②強腐蝕劑中毒(如強酸、強堿)，有可能引起食道及胃穿孔；③揮發(fā)性烴類化學物(如汽油)口服中毒，反流吸入后可引起類脂質(zhì)性肺炎；④休克尚未糾正者。但上述禁忌證不是絕對的，應針對個別情況，酌情處理。此外，近期內(nèi)有上消化道出血、胃穿孔、食管或賁門狹窄或梗阻、高度食管胃

26、底靜脈曲張、主動脈瘤者等均禁忌洗胃。,,吸附劑活性炭是一種安全有效，能夠降低胃腸道吸收入血的毒物水平的清除劑，洗胃后可予以活性炭增強腸道毒物清除效果，每次50-100g，需注意的是腸梗阻是給予活性炭治療的禁忌證。導瀉導瀉為常用的清除毒物的方法之一，一般在催吐或洗胃后，常用導瀉藥物有硫酸鈉（15-30g）、硫酸鎂（20-30g）、20%甘露醇（250ml）或復方聚乙二醇電解質(zhì)散，可經(jīng)口飯或經(jīng)胃管注入。嬰幼兒和心血管功能不穩(wěn)定者慎用，

27、對于腎功能不全者需要檢測血鎂濃度，以免高鎂血癥對神經(jīng)及呼吸的抑制。,,解毒劑 復能劑和抗膽堿能藥物目前是AOPP的主要特效復能劑，解毒劑的作用應遵循早期、聯(lián)合、足量、重復，以復能劑為主，抗膽堿能藥為輔的原則。a、復能劑 復能劑可復活被Ops抑制的膽堿酯酶，直接與有機磷化合物結(jié)合使其失去毒性，并具有類似的類似阿托品抗膽堿作用，對橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷有直接對抗作用。 目前常用的藥物有氯磷定，碘解磷定，雙復磷，雙解磷和甲

28、磺磷定。臨床大多推薦氯磷定，氯磷定一般宜肌肉注射，也可靜脈緩慢注射。,,因毒死蜱中毒患者血中膽堿酯酶活性上升緩慢，有研究發(fā)現(xiàn)，氯磷定微量泵24h持續(xù)泵入，保持穩(wěn)定的高水平血藥濃度，以對抗毒死蜱的延時釋放，利于膽堿酯酶的快速復活。同時便于計算、觀察和調(diào)整，避免了肌內(nèi)注射導致的血藥濃度不穩(wěn)定和局部不適感。對收治的一定數(shù)量的毒死蜱中毒患者取得了較好療效。但需要更多的循證醫(yī)學進一步驗證。,,b、抗膽堿能藥 阿托品 阿托品是目前

29、最常用的抗膽堿能藥物，AOPP患者應迅速給予足量的阿托品，并使其達到“阿托品化”，阿托品化與Ops種類、服毒量、中毒時間、洗胃程度、毒物的吸收速度、機體對阿托品敏感性等多個因素有關(guān)，主張“在觀察中用藥和用藥中觀察”及個體化原則。 鹽酸戊乙奎醚（長托寧） 其為具有選擇作用的抗膽堿能藥，主要對M1、M3、M4受體作用，對心率影響小，用藥劑量小，作用時間長，生物半衰期長，重復用藥次數(shù)少。,,值得一提的是，長托寧作為中樞性抗膽堿藥，

30、在急性毒死蜱中毒的搶救治療上應用也越來越廣泛 。對輕、中度中毒患者可完全替代阿托品，但需與氯磷定合用。由于長托寧的半衰期長長托寧較阿托品抗膽堿作用強，尚能改善毒蕈堿樣癥狀，為10.35 h，在急救中起效慢，所以在重度毒死蜱中毒的搶救治療上并不能完全替代阿托品，應與阿托品合用。再者長托寧選擇性作用于M受體亞型，對心臟的M受體作用極弱，對心率無明顯影響，所以對心動過緩的患者，應合用阿托品。,,血液凈化 血液凈化在AOPP的治療中尚存

31、爭議，一方面很多文獻報道血液凈化治療對AOPP中毒治療有效，但因?qū)嶒炘O(shè)計，樣本量等方面的問題和缺陷，循證醫(yī)學證據(jù)不足，另外血液灌流、血液透析以及CRTT等在清除毒物的同時，也會不同程度的吸附、清除血液中的解毒藥物，降低這些藥物的療效，有潛在的誘發(fā)中毒癥狀反跳的風險。,,我國有機磷中毒專家共識中推薦對重度AOPP患者盡早實行血液灌流治療，血液透析及CRRT治療僅存在合并腎功能不全或MODS等情況進行。血液凈化方式首選血液灌流，應在中毒后2

32、4小時內(nèi)進行。一般2-3次即可，具體情況根據(jù)患者病情及毒物濃度監(jiān)測結(jié)果來決定。,,脂肪乳劑 已有證據(jù)顯示，脂肪乳劑可用于解救局麻藥物中毒。動物實驗發(fā)現(xiàn)，脂肪乳劑聯(lián)合咖啡酸苯乙酯通過降低氧化應激和凋亡來減輕AOPP(毒死蜱)中毒引起的肝損傷。美國2015心肺指南中亦提出，對于因其他形式的藥物中毒導致標準復蘇措施失敗的患者，可以予以脂肪乳劑。然而，脂肪乳劑在AOPP中的治療價值尚缺乏循證醫(yī)學依據(jù)，仍需進一步研究。,,輸血治療

33、 輸注新鮮血漿和全血理論上可中和血液中游離有機磷，有助于提升血漿膽堿酯酶活力，但臨床上同樣缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。,,此外有體外研究發(fā)現(xiàn)，毒死蜱的毒性可抑制乙酰膽堿酯酶、Na+/K+ ATP酶和Ca2+ ATP酶的活性。鎂離子（MgCl2）通過促進正常ATP酶活性和抑制細胞釋放乙酰膽堿來中和毒死蜱的作用。對探討新型藥物治療有機磷（毒死蜱）中毒有一定的指導意義。,,并發(fā)癥的治療 IMS IMS目前尚無特效治療方法，以對癥支持治療

34、為主，早期識別，及時、正確的高級生命支持（特別是呼吸支持）為救治的關(guān)鍵。 反跳 發(fā)生反跳后應積極尋找可能導致反跳的原因并予以去除，同時可重新按照膽堿能危象予以解毒劑治療。,,全身臟器功能支持治療 氧療 呼吸功能支持 營養(yǎng)支持 防治感染 臟器功能支持,有機磷農(nóng)藥中毒機理或主要環(huán)節(jié)及其抗毒措施,中毒主要環(huán)節(jié) 抗毒措施 抗毒劑,有機磷農(nóng)藥,ChE活

35、力被抑制（中毒酶）,Ach大量蓄積,膽堿能受體,中毒癥狀：毒蕈堿樣癥狀煙堿樣癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,1、解毒,2、使中毒酶活力重活化,,3、抑制Ach合成或釋放,4、阻斷Ach對受體作用,解毒劑（暫無）,,ChE重活化劑,Ach合成或釋放抑制劑,抗膽堿藥物,外周作用強的抗膽堿藥膽堿酯酶重活化劑中樞性抗膽堿藥,,,,（暫無）,,,,,,,,,,,,,,,,出院標準,出院需綜合患者全身狀況及實驗室檢查綜合而定，一般符合以

36、下幾點可出院:1、臨 床癥狀、體征消失，停藥 2~3 天后無復發(fā);2、精神、食欲正常;3、全血膽堿酯酶活力達50%~60%以上或血漿膽堿酯酶活力接近正常而不再下降;4、無心臟、肝臟、腎臟、胰腺等臟器的嚴重并發(fā)癥存在。,預后,多數(shù) AOPP 患者經(jīng)積極治療 5~7 天后可明顯好轉(zhuǎn)或痊愈;部分重癥患者可能需 10~ 14 天，甚至更長時間;重度 AOPP 患者常伴有酸中毒、低鉀血 癥、腦 水 腫、嚴重 心律失常等，死亡病例多發(fā)生于未