缺血性卒中的防治問題--高旭光

1、缺血性卒中的防治問題,,加強院前急救工作及時判定是否為腦血管病（面癱，語言含糊，肢體無力）（時間性和定位性）院前卒中量表的應用（意識，眼球偏視，偏癱） Kothari RU, et al. Ann Emerg Med 1999;33:373 Llanes JN, et al. Prehosp Emerg Care 2004;8:46 Tirschwell DL, et al. Stroke 2002;33

2、2801,,卒中的鑒別診斷（MEDICS）,M migraineE epilepsy(postictal)D dissection, aorticI intoxication(durg, alcohol), infectionC contusion; traumaS sodium; glucose electrolytes;,偏頭痛 癲癇 主動脈夾層 中毒， 感

3、染 腦外傷 血鈉，電解質，血糖,是否為缺血性腦血管病？ 缺血性事件發(fā)生的位置？ （前循環(huán)，后循環(huán)，皮層，皮層下） 病因機制？分型 針對病因所采取的治療,,,,,,大卒中，完全性腦梗死(NIHSS>3分),致殘性,,小卒中：NIHSS≤3分,非致殘性,僅遺留輕度神經(jīng)功能缺損,,TIA,不遺留神經(jīng)功能缺損,,什么是小卒中? 什么是TIA?,小卒中(minor stroke): 主要以NIHSS≤3作為其定義標

4、準；TIA：2011 TIA中國專家共識定義TIA是腦或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。大多數(shù)患者的臨床癥狀在1h內完全緩解；小卒中和TIA均貌似良性病變，因其“非致殘性”的特點， 極易被公眾和醫(yī)生忽視；然而這些患者恰恰是卒中復發(fā)的高危人群。,,,大卒中：ICA、MCA近端和BA閉塞 CT或DWI上病灶＞1/3 MCA區(qū)小卒中： CT或DWI上病灶＜1/3 MCA

5、區(qū)（Bosten Acute Stroke Imaging Scale，BASIS）,18.1%,病例：男，80歲，發(fā)作性頭暈伴視物旋轉3周 。頸動脈超聲檢查示其左側頸動脈起始段狹窄達85% ，右側頸內動脈的局限性潰瘍斑塊。無高血壓、糖尿病及心臟病病病史。吸煙60余年,CEA? CAS?,患者入院后的血管評估-DSA,18.1%,選擇？,頸動脈內膜切除術（CEA） 頸動脈支架術（CAS）,,,Prevalence of Ische

6、mic Stroke,88%of all strokes are ischemic,Ischemic Stroke,88%,Intracerebral Hemorrhage,9%,3%,SubarachnoidHemorrhage,American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update. 2005.,動脈狹窄的好發(fā)部位,頸動脈狹窄—一些

7、臨床試驗,國際頸動脈支架研究 (ICSS) 頸動脈支架協(xié)作試驗 (CSTC) 頸動脈血管再通內膜切除術與支架試驗 (CREST),CEA/CAS 總結,以往做過的臨床試驗CEA更好 現(xiàn)在的隨機試驗 SAPPHIRE CEA/CAS 高風險性相同 SPACE CEA更好 EVA-3S CEA更好 CREST 統(tǒng)計學相當(raw data CEA更好)

8、 ICSS/CAVATAS2 CEA好于CAS,癥狀性頸動脈狹窄--CAS和CEA,安全性是否相當 比較早期結果 治療后30d并發(fā)癥發(fā)生率比較所有的亞組是否一樣 增加樣本例數(shù)，所有的試驗pool data長期效果是否相當 比較卒中的長期發(fā)病率 比較血管的長期開通情況,國際頸動脈支架研究（ICSS）,多中心、開放、隨機試驗，盲法判斷治療結果 目的：對癥狀

9、性頸動脈狹窄的患者，確定CAS和CEA的風險和長期獲益情況 ICSS Investigators Lancet 2010:375:985-997,一些研究的結論,CAS治療后有較高的卒中和死亡率，尤其是年齡較大者。CAS患者心梗發(fā)生率較少對年輕的患者，死亡和卒中的早期發(fā)生率似乎一樣CEA是首選的治療，但年輕者、不能做CEA者，可以選擇CAS長期效果等，有待于一

10、些試驗的完成,無癥狀性頸動脈狹窄（aCAS）,aCAS常見 ＞50%狹窄：2%~8%；＞80%：1%~2%男性更為常見隨年齡增長，其患病率增加 ＞60歲：8%~10%共病的患病率增加 冠心?。?0%~40% 周圍動脈?。?5%~25% de Weerd M, et al. Stroke 2009;40:1105-1113 Jacobow

11、itz GR, et al. J Vasc Surg 2003;38:705,無癥狀性頸動脈狹窄外科試驗（ACST）,＜ 75%無癥狀的患者，成功的CEA能使10年的卒中風險 下降（46%） 卒中風險下降的半數(shù)中是致殘性和致命性卒中 不論是男性還是女性，卒中的10年風險降低都是顯著的 Halliday A et al. Lancet 2010; 376:1074--1084,

12、無癥狀性頸動脈狹窄—內科治療的改善,OXVASC Ontario cohort study468例aCAS≥60%與2003年前比較，強化內科治療后血管事件顯著減少 其中微栓塞 12.6%------3.7%（p＜0.001） 卒中（2年） 8.8%------1.0%（p＜0.001） 血管事件（卒中等）17.6%---5.5 %（、）

13、 Marquardt L, et al. Stroke 2010;41e11-17 Spence JD et al. Arch Neurol 2010;67:180-186,,顱內動脈狹窄,A→B: 進展,C→D: 好轉,,WASID研究（華法林-ASA 治療癥狀性顱內動脈狹窄）,Chimowitz MI, et al. NEJM 2005,352:1368-1370,顱內動脈狹窄是抗血小板治療

14、還是抗凝治療更優(yōu)？,共入選患者569例 （顱內動脈狹窄達50%~99%）,,隨機化,,,,華法林（INR 2-3）,阿司匹林650mg bid,,隨訪1.8 年,,,缺血性卒中或TIA 發(fā)生90天內,比較華法林和ASA治療癥狀性顱內動脈狹窄患者的有效性和安全性,主要終點事件為缺血性卒中、腦出血和血管性死亡,22,WASID研究證實： 抗血小板治療優(yōu)于抗凝治療,Chimowitz MI, et al. N En

15、gl J Med, 2005; 252:1305,,,,0.46,4.3%,9.7%,死亡,0.39,3.2%,8.3%,嚴重出血,HR,阿司匹林組,華法林組,,,,,主要終點事件無差異，但抗血小板治療組不良事件發(fā)生率更低,P值,0.01,0.02,姜衛(wèi)劍等進行一項前瞻性隊列研究，納入100名癥狀性顱內動脈狹窄患者 ，置入Wingspan支架，平均隨訪約1.8年。主要終點事件為30d內任何卒中或死亡，和30d后的同側缺血性卒中。并將結

16、果與WASID研究數(shù)據(jù)進行對比,在顱內動脈狹窄（≥70% ）患者中置入Wingspan支架的隊列研究,Wei-Jian Jiang, et al. Stroke 2011;42:1971-1975,TIA或缺血性卒中發(fā)病90天內癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄（≥70%）n=100,術前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天,,,Wingspan支架置入術,術后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治療1月,,,,,之后，阿司匹林1

17、00-300mg或氯吡格雷75mg/d維持治療,Wingspan支架隊列研究的主要終點事件的1年發(fā)生率較WASID研究中顯著降低（7.3% VS 18%），其中30天卒中或死亡率為5%。,Wingspan支架隊列研究的事件發(fā)生率低于WASID研究,Wei-Jian Jiang, et al. Stroke 2011;42:1971-1975,1年事件發(fā)生率：7.3%,,2年事件發(fā)生率：9.6%,,Wingspan支架+積極藥物治療 V

18、S.積極藥物治療,SAMMPRIS Trial Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis,NIH/NINDS組織資助，首個前瞻性mRCT，顱內重度狹窄患者比較PTAS是否優(yōu)于強化藥物治療癥狀性ICAS的RCT研究2008年11月啟動，全美50個醫(yī)學中心，764例計劃,SAM

19、MPRIS,SAMMPRIS研究設計,,,Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment,積極藥物治療,積極藥物治療+支架置入術,,,R,兩組的藥物治療相同，包括：Aspirin 325 mg / day for entire follow-upClopidogrel 75mg per day for 90 days

20、Aggressive, protocol driven risk factor management primarily targeting blood pressure < 140 / 90 mm Hg (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol < 70 mg / dl,Chimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cereb

21、rovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368,預期隨訪1-3年（平均2年）,SAMMPRIS研究,共納入451例患者重度顱內動脈狹窄70%~99%美國50家醫(yī)療中心隨訪11.9個月內科治療組227例內科治療+PATA 224例,SAMMPRIS研究,30d 卒中或死亡 內科組 5.8%（非致命性卒中5.3%，致命性卒中0.4%） 癥

22、狀性腦出血 0 內科+PTAS組14.7%（非致命性卒中12.5%，致命性卒中2.2% ） 癥狀性腦出血4.5% 致命性腦出血1.8%,SAMMPRIS研究,30d后，兩組病變區(qū)域內的IS都是13例 1年時，主要終點事件發(fā)生的可能性 內科治療組： 12.2% p=0.009 內科+PATA組：

23、20%2年？ 5年？,世界第一個在重度顱內動脈狹窄患者中開展的比較藥物+支架治療和藥物治療的多中心隨機臨床試。預計將納入764例患者，由于支架組死亡率過高的安全問題，2011年4月提前停止。顱內動脈粥樣硬化性狹窄的支架治療仍需探索,SAMMPRIS研究提前終止,SAMMPRIS研究失敗的原因？,設計者 干預太早（平均7天）介入醫(yī)生的經(jīng)驗，參差不齊雙聯(lián)抗血小板藥物用量過大？ ASA325mg

24、 Clo 75mg 沒有用過Clo者，首劑600mg,抗血小板治療 (單一抗血小板藥物 雙重抗血小板藥物),,,大動脈硬化,顱外和顱內動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊導致血小板活化和富含血小板血栓的形成富含纖維蛋白原-血小板的栓子脫落， 動脈-動脈栓塞分水嶺性梗塞（低灌注）,腔隙性梗塞,小動脈脂質透明變性 纖維蛋白原和膠原沉積在血管壁 纖維蛋白原和膠原沉積—上面

25、形成微血栓 不穩(wěn)定斑塊破裂，小動脈口處的微粥腫內在的血管內皮功能紊亂,穿支動脈入口處動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞所致腦梗死稱為分支動脈粥樣硬化病 (Branch Atheromatous Disease, BAD) BAD是Caplan提出的腦梗死的病理學概念,研究背景(一）,,Caplan LR. Neurology,1989:39(9):1246-1250,,分支動脈粥樣硬化病,,豆紋動脈供血區(qū)BAD影像學表現(xiàn),,D

26、WI示梗死灶，≥3個層面無顱內外主干動脈狹窄 無明確心源性栓子來源,,DWI示右側橋腦梗死灶基底動脈無狹窄；,橋腦旁正中動脈供血區(qū)BAD 影像學表現(xiàn),,,,,,預防卒中的抗血小板治療: 有效性比較* 藥物 劑量 與安慰劑比較相對風險減少

27、(%) 阿司匹林 75 ～1,300 mg /d 25 氯吡格雷 75 mg /d 30 潘生丁加上 200 mg 2次/d 35 ～40 阿司匹林緩釋片西洛他唑 100mg

28、 不比阿司匹林遜色,,,,,,,卒中后早期應用ASA,中國急性卒中試驗（CAST）國際卒中試驗（IST）4萬人（40,090）48h內隨機ASA160-300mg vs 安慰劑對照每1000人減少7例卒中復發(fā)但每1000人能增加2例出血,ASA加Clo雙聯(lián)治療,FASTER（90d卒中復發(fā)，雙聯(lián)組7.1%，安慰劑10.8%；出血絕對風險增加1%，2:0 ）POINT試驗（5000例TIA和小卒中，早期雙聯(lián)治療，在北美

29、進行，2016完成）CHANCE研究（高危，非殘疾卒中，在中國進行，結果待公布）,西洛他唑預防卒中研究2（CSPS2 ）設計,多中心, 雙盲, 隨機, 前瞻性對比研究 278個研究機構， 2,557 非心源性栓塞的缺血性卒中患者 2003 年12月~ 2006年10月西洛他唑100mg ，1日2次. 阿司匹林 80mg /d (雙盲雙模擬) 治療時間: 最少1 年， 最多5 年,,結論 在缺血性卒中的二級預防中，西

30、洛他唑 并不比阿司匹林遜色，出血性卒中明顯減少 西洛他唑組的頭痛、頭暈、心悸、心動過速明顯增多,抗血小板治療的分層治療,根據(jù)危險因素分層（Essen 評分）根據(jù)發(fā)病機制和藥物作用靶點根據(jù)藥物基因學個體化治療,抗血小板藥物選擇,心源性腦栓塞 抗凝藥物仍是治療的首選 卒中低危的患者（CHADS 0或1分）適合用 ASA不能用口服抗凝藥者，雙聯(lián)抗血小板藥物,非心源性缺血性卒中,ASA好于華法令Aggrenox

31、(潘生丁+ASA) 好于ASA氯吡格雷與Aggrenox，臨床差異不大,非心源性缺血性卒中,氯吡格雷與ASA雙聯(lián)治療，還沒有確立其 地位 ASA、氯吡格雷和Aggrenox的選擇，取決于費用、副作用的耐受、對藥物依從性以及其他共病,抗血小板藥物的能力有限,對患者的健康宣教治療其他血管性危險因素 （諸如：高血壓、血脂異常、吸煙） 同等重要！,抗血小板藥物抵抗,即使正規(guī)用藥，臨床仍有卒

32、中復發(fā)事件血小板聚集檢測，不能抑制血小板活性治療失敗、治療無反應原因：患者不堅持用藥，共病存在，等抗血小板藥物抵抗,抗血小板藥物抵抗,血小板聚集檢測方法多種 缺乏標準方法 抗血小板藥物抵抗難以界定 即使檢測有“抵抗”，與臨床復發(fā)事件相關性很差 不推薦 “常規(guī)篩查治療抵抗現(xiàn)象”,抗血小板藥物抵抗,藥物之間相互作用抗血小板代謝或藥物受體位點的遺傳多態(tài)性阿托伐他汀降低氯吡格雷療效,2011 AHA/ASA卒中指南（他?。?

33、新版指南將LDL-C降低程度由40%增加到50%LDL-C＜70mg/dLLDL-C降低50%將減少35%的卒中風險出血性卒中的風險沒有增加進一步強調強化降脂的重要性低HDL-C，可給予煙酸或吉非貝齊,卒中二級預防降壓目標分層管理,Anding xu, et tal. Asia Pacific Cardiology 2011 3(1):30-32,按照卒中類型 出血性卒中：<140/90mmHg, 盡可能達到12

34、0/80mmHg 缺血性卒中 － 雙側ICA嚴重狹窄，可能SBP不能<160mmHg － 低血流動力學梗死：不宜過強降壓 － 其他腦梗死：<140/90mmHg, 盡可能達到130/80mmHg按照年齡 65歲以上者，SBP<150mmHg按照合并內科疾病 合并糖尿病、冠心病、心力衰竭、慢性腎臟病均綜合考慮多個 靶器官保護的風險益處,新指南針對癥狀性顱

35、外頸動脈病變的藥物治療建議中，特別強調他汀治療,在本指南其他地方論述的最佳藥物治療方案，包括抗血小板治療、他汀治療和危險因素控制，推薦用于所有有頸動脈狹窄的TIA或卒中患者 ——Ⅰ類；B級證據(jù),治療血液,治療血管,治療危險因素,Stroke. 2011;42:00-00. Stroke published online Oct 21, 2010,結論：缺血性卒中發(fā)病時即刻及急性期（72h內）接受他汀治療與早期及晚期預后改善顯著相關

36、 Ni Chroinin D, et al. Stroke. 2011； 42(4):1021-1029,他汀藥物的使用問題,越早越好 （earlier is better）越低越好（lower is better）越便宜越好（cheaper is better）越長久越好（longer is better）,卒中的預防是一項艱巨的全民系統(tǒng)工程,零級預防（戒煙、戒酒、少鹽、營養(yǎng)）健康宣教血壓、血脂、血糖控制

37、，控制體重良好的心態(tài)體育鍛煉頸內動脈內膜切除術（或者頸動脈支架）,《腦心同治》由人民衛(wèi)生出版社出版, 前衛(wèi)生部長錢信忠題寫書名。 王永炎院士作序，高潤霖院士、胡大一教授及美國Muhlestein教授給予高度評價! 2006年腦心同治視頻國際學術會議召開！2007年“腦心同治 世紀握手”廬山峰會召開！,《腦心同治》書出版發(fā)行，腦心同治學術會議全國召開,60,,,國家醫(yī)保品種,有現(xiàn)代醫(yī)學研究證據(jù)的腦心同治專利中成藥,抗

38、動脈粥樣硬化,保護血管內皮,穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊,腦心通可顯著降低主動脈血管壁MCP—1基因的表達 腦心通可降低主動脈LOX-1 mRNA的表達，提示腦心通通過降低LOX-1的表達水平， 保護內皮功能的作用腦心通對脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生、發(fā)展具有預防、治療作用,對內皮具有保護作用。,研究單位：山東省立醫(yī)院 董波《中西醫(yī)結合心腦血管病雜志》2005，4/5,腦心通抗AS的研究：,高脂組

39、 腦心通組,高脂組與腦心通組 LOX-1的表達比較,腦心通治療半身不遂、口眼歪斜及舌強語謇等癥療效優(yōu)于對照組，P<0.01,觀察單位：上海中醫(yī)藥大學附屬曙光、龍華醫(yī)院、復旦大學華山醫(yī)院等,顯著改善心腦血管疾病臨床癥狀,《中西醫(yī)結合心腦血管病雜志》2003年第一期,二級預防— 腦心通治療腦卒中療效,腦心通治療腦卒中療效優(yōu)于對照組，P<0.01。,觀察單位：上海中醫(yī)藥大學附屬曙光、龍華醫(yī)院、復旦大學華山醫(yī)院等,2003年第一