卒中指南更新他汀防治缺血性卒中新指南新理念

1、新指南、新理念2014年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南膽固醇治療理念更新與解讀,蕪湖市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科龐洪波,2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二級預(yù)防指南,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南開宗明義：推薦基于證據(jù)，目的直指預(yù)防卒中再發(fā),The aim of this updated guideline is to provide comprehensiv

2、e and timely evidence-based recommendations on the prevention of future stroke among survivors of ischemic stroke or transient ischemic attack.指南的更新旨在提供綜合的、及時的、基于循證的推薦，目的是預(yù)防缺血性卒中/TIA患者未來的卒中再發(fā)。,Stroke. published online

3、 May 1, 2014;,新指南的更新：與ACC/AHA膽固醇新指南的精神一致,不再設(shè)立LDL-C目標(biāo)值無大型隨機對照研究具體地驗證卒中/TIA患者應(yīng)達到怎樣的LDL-C目標(biāo)值為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)而設(shè)定LDL-C目標(biāo)值的獲益尚未明確建立不再推薦升高HDL-C的藥物治療AIM-HIGH、 HPS-2 THRIVE、 ILLUMINATE、 dal-OUTCOMES等多項研究證實升高HDL-C未能帶來獲益,Stroke. publi

4、shed online May 1, 2014;,指南強調(diào)：他汀治療應(yīng)達到的目標(biāo)LDL-C水平尚需探索,SPARCL的事后分析提示LDL-C降至< 70 mg/dL 使卒中風(fēng)險降低28%（ P=0.0018），LDL-C降幅≥50% 卒中風(fēng)險降低了35%。由于該分析為探索性亞組分析，這些結(jié)果僅能提示帶來更多獲益的LDL-C水平（而非靶目標(biāo)水平）正在進行的治療卒中達標(biāo)研究（Treat Stroke to Target (TST

5、) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifier: NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中評估達到LDL-C靶標(biāo)水平對血管事件的影響，該研究應(yīng)該能提供更好的解決方案,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南針對兩類重要人群分別進行推薦：卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者,卒中/TIA,新指南針對兩類重要人群分別進行推薦,顱

6、內(nèi)外動脈粥樣硬化,針對動脈粥樣硬化源性缺血性卒中/TIA：直接推薦使用高強度他汀治療,對動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C≥100mg/dl的患者，無論是否存在其他臨床ASCVD的證據(jù)，推薦使用高強度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險（I類推薦，證據(jù)級別B）。（依據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）對動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA，且LDL-C<100mg/dl的患者，無其他臨床ASCVD證據(jù)

7、，推薦使用高強度他汀治療以降低卒中和心血管事件的危險（I類推薦，證據(jù)級別C）。（新推薦）,Stroke. published online May 1, 2014;,針對缺血性卒中/TIA合并其他ASCVD患者：推薦依據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南進行管理,對缺血性卒中或TIA合并其他ASCVD發(fā)的患者，應(yīng)根據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南進行管理包括改變生活方式、飲食控制和推薦的藥物治療（I類推薦，證據(jù)級別A）（依據(jù)201

8、3 ACC/AHA膽固醇指南的內(nèi)容修訂）,2013 ACC/AHA指南定義的ASCVD：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾病,,推薦使用高強度他汀治療,Stroke. published online May 1, 2014;,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.1

9、1.002.,2013 ACC/AHA膽固醇治療指南明確了不同他汀及劑量的治療強度,*瑞舒伐他汀40mg和普伐他汀80mg劑量在中國未獲批準 瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2014 AHA/ASA 指南對卒中/TIA患者強化他汀治療的推薦源于SPARCL研究,In the only trial to da

10、te dedicated to the evaluation of secondary stroke risk, the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, 指南強調(diào)：SPARCL是唯一評估他汀用于卒中二級預(yù)防的研究,Stroke. published online May 1, 2014;,SPARCL：評估高

11、強度阿托伐他汀用于卒中二級預(yù)防的療效,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰劑,,,540個主要終點事件平均隨訪5年,,入選患者,全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無冠心病史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl,,4731名患者,,,雙盲階段,主要終點首次發(fā)生致死性或非致死性卒中的時間,,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,阿托伐他汀顯著減少卒中

12、再發(fā)，同時使全身動脈獲益,卒中：↓16%（P=0.03）,,,主要冠脈事件：↓35% (P=0.003),,,,血管重建：↓45%（P<0.001),Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.

13、64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),SPARCL卒中亞型分析：各缺血性卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險一致降低,SPARCL卒中性別亞組分析：不同性別的再發(fā)卒中風(fēng)險一致降低,風(fēng)險降低（%）,P=0.99,P=0.64,Stroke. 2008 Sep;39(9):2444-8,SPARCL老年亞組分析：老年人群再發(fā)卒中/TIA風(fēng)險同樣降低,阿托伐他汀（%),安慰劑（%）,卒中（全部人群）,卒中（頸動脈狹窄）,卒中（無頸動脈

14、狹窄）,卒中/TIA（全部人群）,主要冠脈事件（全部人群）,CHD事件（全部人群）,血管重建（全部人群）,全因死亡（全部人群）,阿托伐他汀更好,安慰劑更好,Neurology?2009;72:688–694,Neurology. 2009;72:688–694,,截至目前：阿托伐他汀(立普妥）唯一有循證證實預(yù)防卒中再發(fā),Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.,小結(jié)1,

15、針對缺血性卒中/TIA二級預(yù)防，新指南推動他汀治療模式的改變治療目標(biāo)是降低卒中再發(fā)，而非LDL-C達標(biāo)不再設(shè)定目標(biāo)LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接啟動高強度他汀治療指南對缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的推薦基于SPARCL研究，阿托伐他?。⑵胀祝┦俏ㄒ槐谎C證實降低卒中再發(fā)的他汀,新指南針對兩類重要人群分別進行推薦：卒中/TIA患者和顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者,卒中/TIA,新指南針對兩類重要人群分別進行推薦,顱內(nèi)外動脈粥

16、樣硬化,新指南推薦顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者強化他汀治療,新指南新增主動脈弓動脈粥樣硬化章節(jié)，認為其是缺血性卒中和TIA的重要病因。對缺血性卒中或TIA并存主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊的患者，推薦他汀治療（I類推薦，證據(jù)級別B）顱外頸動脈疾?。簩λ蓄i動脈狹窄合并TIA或缺血性卒中患者，推薦優(yōu)化藥物治療包括抗血小板治療、他汀治療和糾正危險因素（I類推薦，證據(jù)級別A）顱外椎基底動脈疾病：對所有近期發(fā)生癥狀性顱外椎基底動脈狹窄的患者，推薦

17、進行常規(guī)防治治療，重點為抗栓治療、降脂、控制血壓和優(yōu)化生活方式（I類推薦，證據(jù)級別C）顱內(nèi)動脈粥樣硬化：對有主要顱內(nèi)動脈50%-99%狹窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推薦血壓維持在140mmHg以下和強化他汀治療（I類推薦，證據(jù)級別B）（依據(jù)2013 ACC/AHA膽固醇指南修訂）,Stroke. published online May 1, 2014;,PosteriorInferiorCerebellarArtery,

18、,InternalCarotidArtery,,,VertebralArtery,,,,,動脈粥樣硬化斑塊,,血栓形成,,,,,,,栓子脫落,,血栓栓塞,,,顱內(nèi)外動脈粥樣硬化是缺血性卒中和TIA的重要病因,斑塊的穩(wěn)定性是影響其危險性的主要因素,Aortic Arch,,他汀通過多種途徑影響斑塊進展，從而預(yù)防卒中發(fā)生,LDL-C 和 TG HDL-C,,,損傷進程斑塊穩(wěn)定性,,,? 脂質(zhì)核心? 氧化反應(yīng)? 炎癥反應(yīng)

19、? 泡沫細胞形成,抑制免疫反應(yīng)? C-反應(yīng)蛋白 ? 炎性細胞因子,炎癥/免疫激活,,,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the Ger

20、man Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation.

21、2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.,

22、既往研究評估以治療動粥為目標(biāo)強化治療對頸動脈微栓子的影響,2000－2007年， SPARC中心共入選468名無癥狀頸動脈狹窄患者2003年前以干預(yù)危險因素達標(biāo)為治療目標(biāo)，2003年后以治療動脈粥樣硬化為目標(biāo)（強化治療方案如下）評估不同治療方案對TCD觀測到的微栓子、心血管事件及頸動脈斑塊面積進展率的影響,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,不管LDL-C是否達標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量（阿托伐他

23、汀80mg或瑞舒伐他汀40mg*）如斑塊依然進展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進展，加用煙酸或非諾貝特,強化治療方案,降脂,針對斑塊依然進展的患者進行強化：,有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點給予個體化治療,降壓,有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量,抗血小板,J. David Spence,

24、et al. Stroke. 2010;41:00-00.,瑞舒伐他汀40mg在中國未獲批準且禁用于亞裔人群,,,以治療動粥為目標(biāo)強化治療后TCD檢測到微栓子的患者比例顯著減少,治療斑塊為目的,2003年,控制危險因素為目的,,,TCD檢測到微栓子的患者比例,P<0.001,12.6%,3.7%,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2000年,2007年,與存在微栓子的患者相比，無微栓子的患者無事件

25、存活概率更高,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,,,,,,,,,,,,,1.00,,,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,0,200,400,600,800,時間(天),無微栓子,有微栓子,P<0.001,患者無事件存活概率,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,2003年后以治療斑塊為目的顯著提高無事件存活概率,

26、Arch Neurol. 2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,,,,,,,,,,,,,0,200,400,600,,,800,P<0.001,2003年后,2003年前,時間(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者無事件存活概率,研究結(jié)論和啟示,卒中治療從干預(yù)危險因素達標(biāo)到直接治療斑塊可減少頸動脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測斑塊對診治動脈粥樣硬化疾病

27、意義重大,臨床中應(yīng)關(guān)注動脈粥樣硬化，積極進行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療,啟示,治療動脈粥樣硬化斑塊，他汀積累了豐富的證據(jù)（其中包括治療CIMT）,阿托伐他汀20-80mg劑量范圍均被證實影響斑塊進展瑞舒伐他汀治療斑塊證據(jù)僅限于40mg劑量（中國未獲批準且該劑量禁用于亞裔人群）,治療顱外動脈粥樣硬化：ATROCAP評估阿托伐他汀對頸動脈斑塊致血栓形成能力的作用,隨機、雙盲、安慰劑對照,對切除標(biāo)

28、本進行組化分析,雙側(cè)頸動脈狹窄準備分兩步做頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù),阿托伐他汀20mg/日,安慰劑,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入選患者(n=59),第一次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù),,,,,,,平均治療4.5個月,,,第二次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù),,注：研究過程中所有患者均接受標(biāo)準抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定 400mg/d。,對切除標(biāo)本進行組化分析

29、,,,ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能夠減少斑塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而減少斑塊不穩(wěn)定風(fēng)險,“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機制”,各參數(shù)的降低百分比（%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,潰瘍,炎癥,巨噬細胞,,安慰劑（n=30）,,立普妥20mg（n=29）,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,A

30、SAP：阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化進程影響的研究,研究設(shè)計：隨機、雙盲、平行組研究與辛伐他汀的“頭對頭”研究,隨訪2年,0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,雜合子型高膽固醇血癥患者頸動脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達到0.7mm或球部達0.9mm,,325名患者,,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.

31、,主要終點：2年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值,ASAP：阿托伐他汀80mg/日強化治療顯著改善頸動脈斑塊進展,,,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的變化 (mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,,0.036,,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,,與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017,,,P=0.0001,

32、,,治療顱內(nèi)動脈粥樣硬化：J Neurol. 2009; 256:187–193首次探討他汀對顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的影響,J Neurol. 2009; 256:187–193,,主要終點：觀察顱內(nèi)動脈狹窄(IAS)的變化,,,J Neurol. 2009; 256:187–193,阿托伐他汀40mg/日積極治療使顱內(nèi)動脈粥樣硬化改善過半,SPARCL頸動脈狹窄亞組：支持卒中+顱內(nèi)外動脈粥樣硬化患者強化他汀治療,,,,,,,,,,

33、0.4,0.7,1.0,1.3,1.6,2.2,,,,,,,,,卒中,非致死性卒中,卒中或 TIA,,P值異質(zhì)性,0.1245,0.4245,0.2592,,立普妥®更好,,安慰劑更好,HR (95% CI),,,,,,,高強度阿托伐他汀治療卒中+頸動脈狹窄的患者，腦血管事件風(fēng)險降幅更大,Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub,冠心

34、病事件和主要冠脈事件,,卒 中,冠心病事件和主要冠脈事件,高強度阿托伐他汀治療能更大幅度降低卒中+頸動脈狹窄患者的心腦事件風(fēng)險,Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al. Stroke. 2009;40:E-pub,阿托伐他汀使頸動脈狹窄患者的頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)風(fēng)險大幅降低,0,1,2,3,4,5,10098969492,,,,,,,,,,,,,,,立普妥® (n=4

35、93)安慰劑 (n=514),隨機分組后時間（年）,未行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者百分比（%）,,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,小結(jié)2,針對顱內(nèi)外動脈粥樣硬化，指南推薦積極他汀治療治療顱內(nèi)、顱外動脈卒樣硬化和卒中/TIA合并顱內(nèi)外動脈粥樣硬化，阿托伐他汀證據(jù)充分阿托伐他汀20-80mg劑量范圍均可顯著改善動脈粥樣硬化進展,阿托伐他汀10-80mg的安全性在

36、亞裔人群得到證實,回顧性分析，入選63項立普妥隨機對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart

37、 Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.,*說明書提示，立普妥偶可引起肌病。詳細不良反應(yīng)及處理請參考說明書。,總結(jié),2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA指南推動他汀治療模式改變治療目標(biāo)是降低卒中再發(fā)，而非LDL-C達標(biāo)不再設(shè)定目標(biāo)LDL-C水平缺血性卒中/TIA患者直接啟動高強度他汀治療針對顱內(nèi)外動脈粥樣硬化，指南推薦積極他汀治療,降低卒中再發(fā)：阿托伐