腫瘤內(nèi)科治療王潔

1、抗腫瘤藥物治療進展,北京大學臨床腫瘤學院王 潔,抗腫瘤藥物治療進展,抗腫瘤藥物發(fā)展簡史細胞毒藥物的分類、機制內(nèi)分泌治療-乳腺癌分子靶向藥物耐藥調(diào)變劑的應用化療期改善生活質(zhì)量治療,,抗腫瘤藥物歷史進展,第一里程碑：氮芥 （1946） 1950s: CTX、5Fu 第二里程碑：鉑類（ 70 s） 1980s :ADM、CBP、EP

2、I、VDS、IFO、 5Fu(體內(nèi)→5Fu) （低毒） 第三里程碑： ~1990s Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel) NVB、GEM、TOPOⅠ抑制劑

3、 (Topotecan,CPT-11) 第四里程碑：？靶向治療,90s 新化療藥物： US FDA 批準應用于晚期NSCLC,1994 – vinorelbine/cisplatin and vinorelbine1998 – gemcitabine/cisplatin1998 – paclitaxel/cisplatin1999 – docetaxel (after platinum)2003 –

4、docetaxel/cisplatin2003 – gefitnib (after platinum and docetaxel)2004 – pemetrexed (after platinum)2004 – erlotinib (after 1 prior chemotherapy),抗腫瘤藥物治療進展,抗腫瘤藥物發(fā)展簡史細胞毒藥物的分類、機制內(nèi)分泌治療-乳腺癌分子靶向藥物耐藥調(diào)變劑的應用化療期改善生活質(zhì)量治療,,,

5、細胞毒類藥物根據(jù)化學結構分類根據(jù)細胞增殖周期分類根據(jù)細胞生物代謝特點分類,,,細胞毒類藥物根據(jù)化學結構分類根據(jù)細胞增殖周期分類根據(jù)細胞生物代謝特點分類,,細胞增殖動力學與抗腫瘤藥物,DNA合成前期 （G1）DNA合成期(S)DNA合成后期(G2) DNA有絲分裂期(M),細胞增殖周期,M,G2,G1,S(DNA合成),G0死亡丟失,增殖細胞,非增殖細胞,,,細胞周期分類,周期特異性周期非特異性,抗腫瘤藥物分類

6、 細胞周期特異藥物特點,選擇增殖周期某時相靶點：DNA合成前體、相關酶(S) 微管蛋白(M)等作用弱、緩、時間依賴性小劑量、持續(xù)性,抗腫瘤藥物分類 細胞周期非特異藥物特點,選擇增殖期、G0細胞作用靶點：DNA單、雙鏈， 影響mRNA、蛋白質(zhì)合成細胞毒強度/劑量呈正比作用強、迅速大劑量、間歇性,常用的細胞周期特異性藥物,,,常用的細胞周期非特異性藥物,,,,,細胞毒類藥

7、物根據(jù)化學結構分類根據(jù)細胞增殖周期分類根據(jù)細胞生物代謝特點分類,,作用于細胞生物代謝靶點的藥物,90s新藥劑量、適應癥,吉西他濱/健擇(gemcitabine,GEM),阿糖胞苷衍生物、周期特異(S期)細胞毒機制： 1.抑制核糖核苷酸還原酶 →脫氧核苷酸合成↓→DNA合成↓修復↓ 2.胞嘧啶(C)-鳥嘌呤(G) ↑ GEM取代→GEM-G(掩蔽鏈) →

8、DNA斷裂、修復(-) 3.GEM活性代謝物↑↑ 臨床：胰腺癌、NSCLC、乳癌,,正常DNA復制,掩蔽鏈終止,DNA聚合酶,,,CDP,dCDP,dCTP,gemcitablinetriphasphate,gemcitablinediphosphate,gemcitablinemonophosphate,gemcitabline,,,自增強作用,,dFdUMP,dCMP脫氨酶,,,核糖核苷酸還原酶,,?,,,,,,,,,

9、,,,?,?,,,,,,?,脫氧胞苷激酶,,,,,,,代謝與排泄,Irinotecan(伊立替肯)，topotecan(拓撲替肯),,Irinotecan(CPT-11)/M for Colorectalcancer (二) (Vanhoefer等,2001),,,,,SCLC CPT-11(一線) (一) (Ⅱ期)

10、 (Kudoh等,1998),CPT-11 /Cisplatin for SCLC,TreatmentInduction Chemotherapy(JCOG 9511),ED,Etoposide 100mg/m2 d1-3Cisplatin(EP) 80mg/m2 d1Irinotecan 60mg/m2 d1,8,15Cisplatin(IP) 60mg/m2 d1,,,R

11、andomize,Results,奧沙利鉑(Eloxatin)(L-OHP),第三代鉑1、2氨基環(huán)乙烷(DACH)替代CDDP氨基靶點-DNADNA鏈共價結合 →鏈間交聯(lián)→DNA復制、轉錄L-OHP/DNA結合速度、穩(wěn)定度 >CDDP/DNA結合 L-OHP/CDDP交叉耐藥(-)臨床：晚結直腸癌(一、二線)胃、卵巢、NSCLC等限制毒性：末梢神經(jīng)(感覺)、惡/吐、腹瀉G3/4粘膜炎6.0%,,奧沙利鉑

12、(Eloxatin)(L-OHP)：晚結直腸癌,L-OHP：晚大腸癌 隨機L-OHP/5Fu-FA vs 5Fu-FA (Seymour等,1999),,,希羅達(Xeloda,Capecitabine),具靶向性的5-氟脲嘧啶衍生物 (腫瘤內(nèi)激活),希羅達®(Xeloda®),希羅達®(Xeloda®)5’-DF

13、CR5’-DFUR,5’-DFCR5’-DFUR5-FU,PyNPase,腸,肝,腫瘤,,,,,,,,CE,CyD,CyD,希羅達(Xeloda)經(jīng)酶轉化→5FU,CE/羥酸酯酶5’-DFCR/5’-脫氧-5-氟胞嘧啶 5’-DFUR/5’-脫氧-5-氟脲嘧啶CyD/胞嘧啶脫氨酶 PyNPase/嘧啶核苷磷酸化酶,晚期結直腸癌Xeloda vs 5Fu/FA(一

14、線)*,,,,晚期乳腺癌(一線)隨機：Xeloda*1 vs CMF或Taxol,,,晚期NSCLC的一線聯(lián)合化療:近期的隨機臨床試驗 (1),研究組Le Chevalier et al 1994Bonomi et al 1996Crino et al 1998Belani et al 1998Cardenal et al 1999,方案長春地辛/順鉑長春瑞濱順鉑VP16順鉑泰素(135)/順鉑

15、泰素(250)/順鉑/G-CSFMMC/IFO/順鉑吉西他濱/順鉑VP16/順鉑泰素l卡鉑VP16/順鉑吉西他濱/順鉑,中位生存期 (月)7.49.2*7.79.610.08.88.18.3**8.3**7.28.7,1年生存率（％）283631.636.939.1--35**35**2632,,,,有效率（％）19.030.0*12.026.5*32.1*28

16、40*14.021.621.940.6*,*p<0.05; **combined population; -, 無報道,Paclitaxel+Carboplatin vs Etoposide+Cisplatin-Stage Ⅲb/Ⅳ NSCLC,The “plateau” trial: ECOG1594 initialchemoRX-stage Ⅲb/Ⅳ NSCLC,Second-line weekly paclita

17、xel in patients with stageⅢb~Ⅳ NSCLC who fail Combination Chemotherapy with cisplatin,多西紫杉醇作為二線藥物與最佳支持療法治療晚期NSCLC的比較,Shepherd et al 2000,中位生存期(月)1年 生存率(%),Log rank: p=0.01,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,多西紫杉醇 75 mg/m2 (n=55)最好的支

18、持治療 (n=49),0,3,6,9,12,15,18,21,累計的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,多西紫杉醇75 mg/m27.537,最好的支持治療4.612,月,,制定聯(lián)合化療方案原則,首選最敏感藥物(單藥、一線)不同作用位點：? CHOP：CTX(DNA)、ADM(DNA、mRNA)、VCR(微管)、 Pred-(激素)? EP：etoposide(

19、TOPOⅡ)、DDP(DNA)周期非特異+周期特異 CTX、ADM(非) VCR (M) etoposide (S) DDP (非)協(xié)同? DDP/多抗癌藥 協(xié)同? DDP/5Fu、5Fu/MMC 協(xié)同 ‘DDP/MMC/5Fu’避免毒性重疊(-)根據(jù)病人實質(zhì)臟器

20、功能選擇 劉敘儀等 腫瘤學總論,,,? COA：,,? EP：,,,,常見腫瘤常用聯(lián)合化療(pathway or Standerd),抗腫瘤藥物治療進展,抗腫瘤藥物發(fā)展簡史細胞毒藥物的分類、機制內(nèi)分泌治療-乳腺癌分子靶向藥物耐藥調(diào)變劑的應用化療期改善生活質(zhì)量治療,,乳腺癌ER和/或PR陽性激素治療簡介,經(jīng)絕后?1-線TAM×5年 TAM×2

21、年→萊曲唑SR↑ vs TAM×5年?2-線芳香化酶抑制×3年(?)?3-線孕酮類(甲羥、甲地)經(jīng)絕前黃體生成素釋放激素類似物(LHRH)?戈舍瑞寧(goserelin)?亮丙瑞寧(leuprorelin)?布舍瑞寧,,,,芳香化酶抑制劑作用機理,經(jīng)絕(包括去勢)后 雄‘H’*

22、 雌‘H’ 乳癌(睪丸酮,雄烷二酮, (雌二醇,雌酮) 細胞↑ 16-OH-睪丸酮)芳香化酶 抑制劑 芳香化酶 (肌肉、脂肪、肝臟、乳癌)*‘H’/hormone,,,,,,,高劑量(H-D)化療±造血干細胞支持→SR↑? NHL、ANL、睪丸癌(CR)? 乳腺癌輔助(ri

23、sk factors)(?)? 其它(？)時辰藥理學、時辰化療生物化學調(diào)控劑生物反應調(diào)控劑,,,腫瘤診斷,病理或細胞學確診TNM分期(正確治療策略) 局部轉移 遠處轉移腫瘤標志物(療效、復發(fā))全身機能狀態(tài) ‘ECOG’ Kanofsky體重↓≧5％計算體表面積，AUC mg/ml.min,抗腫瘤藥物治療進展,抗腫瘤藥物發(fā)展簡史細胞毒藥物的分類、機制內(nèi)分泌治療-乳腺癌分子靶向藥物耐藥調(diào)變劑的應用化療期改

24、善生活質(zhì)量治療,,抗腫瘤生物靶點治療(臨床),EGFR HER1單抗(人)Herceptin(乳癌/Chemo協(xié)同)EGFR HER2 TK拮抗劑吉非替尼(gefitinib)/NSCLCVEGF單抗(人)Avastin(結直腸癌),,,Gefitinib作為三線藥物治療晚期NSCLC的研究,,Semin Oncol. 2003;30(1 Suppl 1):30-8,,51,54,疾病控制率(％),,19,18,有效率（％）

25、,500mg/d,250mg/d,IDEAL-1,,,,,,,,,,N＝210,35,43,癥狀改善率(％),,9,12,有效率（％）,500mg/d,250mg/d,IDEAL- 2,,,,N＝216,Factors predicting Gafitinib Sensitivity IressaTM package insert,抗腫瘤藥物治療進展,抗腫瘤藥物發(fā)展簡史細胞毒藥物的分類、機制內(nèi)分泌治療-乳腺癌分子靶向藥物耐藥調(diào)變

26、劑的應用化療期改善生活質(zhì)量治療,,抗腫瘤藥物治療進展,抗腫瘤藥物發(fā)展簡史細胞毒藥物的分類、機制內(nèi)分泌治療-乳腺癌分子靶向藥物耐藥調(diào)變劑的應用化療期改善生活質(zhì)量治療,,化療期改善生活質(zhì)量措施,控制嘔吐(急、遲晚)刺激食欲，增加體重預防繼發(fā)感染保護骨髓功能預防肝功損傷預防腎功損傷止痛(三級止痛),,,Glutathione(谷胱甘肽)保護CDDP→腎損傷,原理：Glutathione cell內(nèi)解毒時需r-谷酰胺轉肽

27、酶 (r-glutamyltranseptidase) 腎小管細胞含量豐富，腫瘤細胞量極少臨床：150例晚期卵巢癌隨機 CDDP+Glutathione* CDDP(單) ×6 *CDDP前3000mg/m2 i.v.點15分結果：6次化療后

28、 Glutathione組 vs 對照 CR+PR% 58 39 腎毒性% 38 49 貧血% 17 34 聽N%

29、 相似新衍生物Ethyol已廣泛用于CDDP治療為主實體瘤,,,,化療期并用肝得健保護肝功能效應,吳梅娜等中國腫瘤臨床1999,紫杉醇與多西紫杉醇（Docetaxel）作用機制及其異同,相同點： 周期特異性藥，對G2/M細胞敏感。特異性與微管蛋白β位形成穩(wěn)定結合。抑制微管網(wǎng)動力形重組。使細胞微管束排列異常 阻礙紡錘體形 成，干擾M.,不同點,多西紫杉醇與微管蛋白結合位點

30、親和力高1.9倍。使微管聚合的藥物濃度低2.1倍。誘導細胞凋亡作用強于紫杉醇。,吉西他濱（Gemcitabine ,健擇）,阿糖胞苷衍生物，周期特異性藥物。以多模式作用于DNA合成的S期抑制核糖核苷酸還原酶 脫氧核苷酸合成 DNA合成掩蔽鏈終止作用自我增強作用臨床治療：胰腺癌、NSCLC、乳腺癌等。,長春瑞濱（NVB）,細胞周期特異性藥物作用機制： 阻滯微管蛋白聚合 誘導微管解聚