嚴重感染治療策略

1、邱海波東南大學醫(yī)學院附屬中大醫(yī)院東南大學急診與危重病醫(yī)學研究所,重癥感染的重要性 細菌耐藥機制及ICU細菌流行情況 重癥感染的治療策略－感染灶的充分引流－早期經(jīng)驗性治療－正確的目標性治療,,內(nèi) 容 提 要,醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生率,普通病房中一般病人: 6-17%ICU病人：25-40%,Sepsis = Infection+SIRS,細

2、菌侵入,臨床體征,infection損傷 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF,感染過程,,,,,,,Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of pats admitted to I

3、CU with sepsis,CCM, 2003, 31: 2742,Annual incidence of severe sepsis: 3 cases/ 1,000 Kill: 1,400 people worldwide /d 25 people /hMoreover, No. of sepsis pats is projected to increase by 1.5% per annum 嚴重感染的病死人數(shù)超過乳腺癌

4、、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和前列腺癌的總和嚴重感染 vs AMI:發(fā)病率相同，病死率明顯高,Sepsis in worldwide,Surviving Sepsis Compaign拯救Sepsis運動,,巴塞羅那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日, 西班牙,全球Sepsis的發(fā)病率和死亡率均很高，耗費大量的人力物力呼吁全球 醫(yī)務(wù)專業(yè)人員和組織、政府、衛(wèi)生機構(gòu)甚至公眾支持該行動Improve su

5、rvival in severe sepsisAIM: 5年內(nèi)Sepsis死亡率減少25%,第一階段/Phase I,Develop guidelines Bedside clinician could use to improve outcome in severe sepsis ans septic shock,第二階段/Phase II,ESICM SCCM ISFAACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/

6、ESCMID/ERS/SIF,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Guidelines for management of severe sepsis/ septic shockInitial resuscitation: early goal-directed therapyDiagnosis: appropriate cultureAntib

7、iotic therapy: Early broad-spectrum, reassessed 2-3d Source control: Fluid therapy: colloids=crystalloids,VLTVasopressors: After VLS, NE vs Dopa, Low-dose dopa is not , cath for vaso Inotropic therapy: low CO-dobu,

8、high CO is notSteroid: low dose rhAPC: APACHE II >25, sepsis-induced ARDS/MOF and no bleeding risk,第二階段/Phase II,Guidelines for management of severe sepsis/septic shockBlood product administration: target Hb 7-9g

9、/dl, EPO only in renal failureMechanical ventilation: Ppla<30, Hypercapnia, optimal PEEP, Prone positionSedation, analgesia and NBMs: ProtocolGlucose control: <150mg%Renal replacement: Bicarbonate: pH < 7.

10、15DVT: UH/LMWHStress ulcer prophylaxis: H2blocker,第二階段/Phase II,To use the management guidelinesTo evalute the impact on clinical outcome of severe sepsis,第三階段/Phase III,ESICM SCCM ISFAACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ES

11、CMID/ERS/SIF,重癥感染的重要性 細菌耐藥機制及ICU細菌流行情況 重癥感染的治療策略 －感染灶的充分引流 －早期經(jīng)驗性治療 －正確的目標性治療,內(nèi) 容 提 要,MRS 耐苯唑西林，對Vaco敏感性降低VRSAPRP 耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE 耐萬古霉素的腸球菌ESBL 產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC 持續(xù)高

12、產(chǎn)AmpC酶的 陰溝、腸桿菌和弗 勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res 多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌,細菌耐藥--全球性難題,細菌的抗生素耐藥機制,改變細胞膜的通透性 使抗生素滲透障礙產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶改變抗生素作用靶位,ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase,對三代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟或氨曲南

13、的抑菌圈減小(R、I、S)加克拉維酸可使抑菌圈擴大(≥5 mm)如為ESBL，應(yīng)報告所有青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南耐藥，即使體外敏感，也應(yīng)視為耐藥,ESBLs與高產(chǎn)AmpC的差異,ESBLs 高產(chǎn)AmpC耐藥譜多重多重三代頭孢耐藥耐藥四代頭孢部分敏感敏感棒酸敏感不敏感哌酮/舒巴坦多敏感耐藥 PIP/三唑多敏感耐藥頭霉素敏感耐藥碳青霉烯類敏

14、感敏感,,,,,,,32個醫(yī)院1994-2001年大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs百分率,101 66,319 263,260 229,356 270,300 150,158 164,數(shù)字為株數(shù),%,年,ESBLs對重癥感染患者的預(yù)后有明顯影響,臨床研究證明：ESBL組死亡率(40%)明顯高于無ESBL組(18%）,（P=0.06),,抗生素應(yīng)用與AmpC突變,抗生素種類治療后耐藥的發(fā)生率三代頭孢菌素

15、 19%(6/13)氨基糖苷類 1%(1/89)亞胺配南 0%(0/17)其他 0%(0/33)最初敏感的菌株，經(jīng)治療后出現(xiàn)耐藥,Joseph W. Chow, et al. Ann Int Med, 1991, 115(8):585-590,三代頭孢不僅可誘導ESBLs，也可選擇出AmpC,三代頭孢選擇出高產(chǎn)AmpC耐藥菌的速度,使用的出現(xiàn)耐藥的MI

16、C(治療前)MIC(治療后)抗菌藥物抗菌藥物抗菌藥物mg/mlmg/ml使用天數(shù)頭孢唑肟頭孢唑肟8324頭孢他啶，慶大霉素頭孢他啶≤2>165頭孢噻肟，阿米卡星頭孢噻肟≤4>326頭孢噻肟，慶大霉素頭孢噻肟8327頭孢噻肟頭孢噻肟≤4>3216頭孢他啶，妥布霉素頭孢他啶≤2>1618,高產(chǎn)AmpC腸桿菌耐藥與三代頭孢使用的關(guān)系,三代

17、頭孢使用4-18天后就可選擇出高產(chǎn)AmpC霉腸桿菌耐藥菌,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,AmpC酶流行情況,約30-50%腸桿菌屬 (弗勞地枸櫞酸菌,沙雷氏菌)高產(chǎn)AmpC酶131株三代頭孢耐藥的E coli的耐藥分析 ESBL’s 13.7% 高產(chǎn)AmpC34.0%

18、 其他酶機制6.5%,JAMA 2000,產(chǎn)AmpC酶耐藥菌引發(fā)的臨床后果更加嚴重,產(chǎn)AmpC霉腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍,產(chǎn)AmpC酶細菌感染的患者死亡率更高,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的對策,中重度感染應(yīng)選擇的抗生素：碳青霉烯類、四代頭孢、氟喹喏酮類、氨基糖苷類避

19、免使用第三代頭孢、酶抑制劑復(fù)合藥,AmpC 酶,Inoue K, et al. Chemotherapy 1995, 41(4): 257-266,SSBL--24株陰溝腸桿菌的耐藥情況,酶型株數(shù)三嗪 他啶吡肟 亞胺配南AmpC+14 14 14 0 0ESBL+4 4 2 4 0AmpC+ESBL+5 5 5 20From PUMC hosp

20、ital,,,,超級?內(nèi)酰胺酶耐藥(SSBL) Super Spectrum Beta Lactamases,ESBLs/高產(chǎn)AmpC酶位于同一細菌或細菌質(zhì)粒,,NPRS-7年最常見的G-菌（株數(shù)）,銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬,,時間：1994年～2001年醫(yī)院：4～14家菌株：554～1949株,,NPRS-7年最常見的革蘭陰性菌（

21、株數(shù)）,,菌株數(shù),554 1048 1348 1542 1291 1678 1949,總菌株,,1994～2001年主要抗菌素對革蘭陰性菌敏感率變化趨勢,,敏感率％,,1994～2001年亞胺培南等主要抗菌素對革蘭陰性菌敏感率變化趨勢,,敏感率％,ICU重癥感染的重要性 細菌耐藥機制及ICU細菌流行情況 重癥感染的治療策略 －感染灶的充分引流 －早期經(jīng)驗性治療與降階梯策略 －

22、正確的目標性治療,內(nèi) 容 提 要,Source control-Grade E,Every pats presenting with severe sepsis should be evaluated for the presence of a focus of infection amenable to source control measuresDrainage of an abscess or local focus of i

23、nfectionRemoval of a potientially infected device,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,重癥感染的重要性 細菌耐藥機制及ICU細菌流行情況 重癥感染的治療策略－感染灶的充分引流－早期經(jīng)驗性治療與降階梯策略－正確的目標性治療,內(nèi) 容 提 要,34,早期經(jīng)驗性治療的對象,對有急性而危及生命的全身性

24、感染患者無法及時得到細菌學資料應(yīng)根據(jù)本病房的細菌流行病學調(diào)查結(jié)果選擇對常見致病菌有效的廣譜抗生素經(jīng)驗性治療＝推理性治療,提高患者的生存率降低細菌產(chǎn)生耐藥性,早期經(jīng)驗性治療的目標,Dr. Jordi RelloProfessor of Critical Care ,University Rovira & virgili Tarragona, Spain,,死亡： 絕對危險度下降16%,死亡： 絕對危險度下降8%,早期有

25、效抗感染治療的重要性,,死亡： 絕對危險度下降6.1%,早期有效抗感染治療的重要性,死亡： 絕對危險度下降9％,Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of pats admitted to ICU with sepsis,CCM, 2003, 31: 2742,死亡： 絕對危險度下降23%,不適當?shù)慕?jīng)驗性治療---概念,根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果起始治療的抗

26、生素未能針對引起感染的某一種或多種細菌或細菌對所用的抗生素耐藥認為經(jīng)驗性治療是不恰當?shù)摹?（Kollef和 Ibrahim分別于 1999和 2000年的研究）,ICU嚴重感染病人起始抗生素治療覆蓋面不足--死亡率增加,ICU經(jīng)驗性抗生素治療VAP:22-73%為抗生素起始治療不當,醫(yī)院獲得性肺炎--迅速恰當?shù)目股刂委煟黠@提高生存率,Luna CM et al.Chest 1997,Adequate38%(6/1

27、6)Not-adequate/not-ANT81.6%(40/49),132 pats with suspected NPBAL in 55 pats,Bloodstream infections,Leibovici et alAdequate vs inadequate initial antibiotic: Mortality: 20% vs 34% From J Intern Med, 1998, 244:

28、379,Antibiotic therapy,1. Grade EIntravenous antibiotic therapy should be started within 1st h of recognition of severe sepsis, after appropriate cultures have been obtained,,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med

29、2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,2. Grade DInitial empiric anti-infective therapy should include one or more drugs that have activity against the likely pathogensThe choice of drug should be guided by the suscepti

30、bility patterns of microorganisms in the community and the hospital,,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,降階梯治療策略的特性 (De-Escalation Therapy),是抗感染的經(jīng)驗性治療方案，具有如下兩個特性： 開始即使用廣譜抗生素

31、以覆蓋所有可能的致病菌 隨后(48-72h)根據(jù)微生物學檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性,Dr. Luciano GattinoniProfessor of Anesthesiology,Institute of Emergency Surgery,University of Milan, Italy,如何保證起始治療的準確性Getting it right (A--protocol),Treatment protocol

32、s and guidelines---important tool for optimal therapy Establishing local susceptibility profiles that can be used to develop therapy protocols“Not only we did want to treat with the initial therapy that was appropriate

33、, but we wanted to minimize the emergence of resistance”,CCM 2001， 29：1109－1115,如何保證起始治療的準確性Getting it right (A),CCM 2001， 29：1109－1115,如何保證起始治療的準確性Getting it right (B-Bacteria resis),It is essential to be able to reco

34、gnize those pats who are treatment failure,CCM 2003， 31：676,抗生素治療3d－VAP無效---tended to be survivors有效---tended to be non-SMore importantlyThose pats who had no clinical response within the first 3d were receiving in

35、adequate antimicrobial therapy,Most common pathogens associated with inadequate initial antimicrobial threapy,PA: Pseuso aeruginosa; SA:Staphylococcus aureus; AS: Acinetobacter species; KP: Klebsiella pneumoniae; ES: En

36、terobacter species; SP: Strep pneumoniaeOther: E coli, Haemophilus influ, Serratia,Kollef MH Clinical Inf Dis 2000, 31 (S4):131-8,,不動桿菌的問題,院內(nèi)肺炎常見病因環(huán)境中普遍存在對抗菌素耐藥嚴重耐受肥皂醫(yī)務(wù)工作者手上最常分離到的G—,,,抗菌素對不動桿菌屬敏感性,敏感菌的比例%,,,銅綠假單胞菌的問

37、題,院內(nèi)獲得性呼吸機相關(guān)性肺炎的首位病因引起的菌血癥死亡率70%所有廣譜抗菌素對其耐藥已升至20~37%,,,2001年抗菌素對銅綠假單胞菌活性,,中介加耐藥率％,機械通氣時間與既往抗生素治療是多重耐藥致病菌VAP的獨立危險因素,Trouillet JL et al.Am J Respir Crit Care Med 157:531-39, 1998,銅綠假單胞菌建議治療方案－聯(lián)合用藥,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7％亞

38、胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至10％,『1994～2001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷』 中華醫(yī)學雜志 2003，83，5；385－340,,細菌交叉耐藥,一類抗生素的應(yīng)用可導致細菌對另一類抗生素的耐藥,銅綠假單胞菌,經(jīng)驗性治療,,外排泵MexAB-OprM系統(tǒng)的表達增加,膜孔蛋白OprD表達 降低,喹諾酮類,對喹諾酮類耐藥,對碳青霉烯類的耐藥,對喹諾酮類選擇性的nfxc(mexT)突變株,,大多數(shù) beta-內(nèi)酰胺類

39、藥物 (包括美羅培南，但不包括IMP) 喹諾酮類, 四環(huán)素類, 氯霉素類, TMP,14th ECCMID,聯(lián)合用藥,16 beds MICU of 1300 beds teaching hospital1993.5~1995.6VAP occurring after >7 d of MV and prior antibiotic use,Trouillet JL. Am J Respir Crit Care Med 1

40、998, 157: 531~539,% susceptibility,,細菌耐藥特點,VAP病原菌耐藥的危險因素:最重要的是最近接受過抗生素治療(最近15天)其次是機械通氣至少7天,經(jīng)驗性治療,VAP的致病菌,敏感性最高,IMP＋Amikacin＋Vanco,聯(lián)合用藥,Laforce: noncritically ill pts with NPSchleupner: noncritically ill pts with NP (S

41、 pneumo, H influ )Hilf: pats with bacteremia involving P aeruginosa,Prospective, multicenter6 ICU in Argentina63Pats, MV＞72hClinical evidence of VAP and bacteriologic confirmation by BAL or blood culturesCPIS measu

42、red at 3 d before VAP (VAP-3); at the onset of VAP (VAP); and at 3 (VAP+3), 5 (VAP+5), and 7 (VAP+7) days after onset,Luna CM.Crit Care Med 2003,31(3) 676-82,降階梯治療,如何保證起始治療的準確性Getting it right (C-Clinical evaluation),簡化

43、的臨床診斷標準Clinical Pulmonary Infection Score,Value PointsTemperature C > 36.5 and 38.5 and 39 or 4,000 and 11,000 1 Tracheal secretions Few0 Moderate1

44、 Large2 PaO2/FiO2, mmHg > 240 or present ARDS1 < 240 and absent ARDS 0 Pulmonary radiography no infiltrate 0

45、 Patchy or diffuse infiltrate 1 localized infiltrate 2,,Luna CM. CCM, 2003, 31: 676,Luna CM et al. Crit Care Med 2003, 31(3):676-82,P=0.013,P=0.005,治療反應(yīng)差,治療反應(yīng)好,病死率,持續(xù)評價CPIS可評估VAP患者的臨床轉(zhuǎn)歸,臨床表現(xiàn)在降階梯治療中的應(yīng)用

46、,如何保證起始治療的準確性Getting it right (C-Clinical evaluation),Antibiotic therapy,3.2 Grade EExperts:Combination therapy for neutropenic patientsBroad-specturm therapy ueually must be continued for the duration of the neutro

47、penia,,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,Antibiotic therapy,4. Grade EIf the presenting clinical syndrome is determined to due to a non-infectious cause, antimicrobial thera

48、py should be stopped promptly to minimize the development of resistant pathogens and superinfection with other pathogenic organisms,,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,,降階梯治療的

49、藥物選擇,對于ESBLs，頭孢菌素并不是經(jīng)驗治療的好選擇 對于產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細菌，頭孢菌素和酶抑制劑復(fù)合制劑的治療失敗率非常高,亞胺培南是降階梯治療的最佳選擇,Dr.David PatersonVisiting Associate Professor, Department of Medicine,University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh,Pennsylvania

50、,USA,StageⅠ,最能獲益的患者：以下原因?qū)е碌膰乐馗腥?HAP VAP 菌血癥 膿毒癥（包括細菌和真菌） 嚴重的社區(qū)獲得性肺炎 腦膜炎等,經(jīng)驗性治療,初始廣譜抗生素經(jīng)驗治療降低病死率,ICU重癥感染的重要性 細菌耐藥機制及ICU細菌流行情況 重癥感染的治療策略 －感染灶的充分引流 －早期經(jīng)驗性治療 －正確的目標性治療,內(nèi) 容 提 要

51、,Antibiotic therapy,3. Grade EThe antimicrobial regimen should always be reassessed after 48~72h on the basis of using a narrow-antibiotic to prevent the development of resistance, to reduce toxicity, and costs,,Guideli

52、nes for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Antibiotic therapy,降階梯治療策略的特性 (De-Escalation Therapy),是抗感染的經(jīng)驗性治療方案，具有如下兩個特性： 開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能的致病菌 隨后(48-72h)根據(jù)微生物學檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性,Stage II 降階梯以減少耐藥優(yōu)化治療成本效益比

53、,目標性治療,經(jīng)驗性治療盡早轉(zhuǎn)為目標性治療轉(zhuǎn)換所需時間反映抗感染治療水平,如何實現(xiàn)降階梯 ？,明確病原體、敏感性，同時也應(yīng)意識到微生物學結(jié)果可能的局限性（時間性，in vitro） 根據(jù)藥敏結(jié)果評估初始抗生素，必要時做相應(yīng)調(diào)整 根據(jù)初始治療是否使患者有所好轉(zhuǎn) 根據(jù)患者體征和臨床反應(yīng)性，治療時間個體化,降階梯治療,病原學診斷－降階梯中的作用,初始經(jīng)驗性治療之前，應(yīng)采集呼吸道標本呼吸道標本的病原學檢查結(jié)果并不總是可靠的,細菌耐藥

54、性試驗(藥敏)及時、正確、反復(fù)標本采樣 標準化的細菌培養(yǎng)和藥敏試驗選擇敏感的抗生素監(jiān)測：細菌培養(yǎng)和藥敏,如何實現(xiàn)降階梯Getting it right (A-Bac culture),Luna CM et al. Crit Care Med 2003, 31(3):676-82,P=0.013,P=0.005,治療反應(yīng)差,治療反應(yīng)好,病死率,持續(xù)評價CPIS可評估VAP患者的臨床轉(zhuǎn)歸,臨床表現(xiàn)在降階梯治療中的應(yīng)用,如何實現(xiàn)降

55、階梯Getting it right (B--Clinical evaluation),73,目標性治療－藥代動力學與藥效學,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,,,Drug concentration at site of infectionSerum levelTissue level,EffectGrowth inhibitionKillingClinical cureClini

56、cal failure,如何實現(xiàn)降階梯Getting it right (C-Decrease Res),殺菌速度不同,綠膿桿菌美羅培南雖然最終可以達到和亞安培南相同的殺菌速度,但在最初的5小時內(nèi),亞安培南殺菌速度明顯高于前者,Comparative in vitro killing activity of meropenem versus imipenem against multiresistant nosocomial Ps

57、eudomonas aeruginosa. J Chemother 1995 Jun;7(3):179-83,起始殺菌活性,起始殺菌活性 泰能>克倍寧>美平 泰能分子量?。?99），且電荷中性； 美平分子量（437.51） 泰能比美平更快速地進入細菌[Evaluation of antibiotics by the method of initial bacte

58、ricidal activity] Matsuda K,Inoue M. Banyu Pahrnaceutical Co.,Ltd.,2-3 Nihonbashi-Honcho 2-Chome,Chuo-ku, Tokyo 103-8416,Japan,76,目標性治療－ 組織滲透能力,血漿濃度組織濃度,,Prospective multicenter randomized study

59、Pats with microbiologically proven VAPReceive appropriate initial empiric treatment for 8 (n=197) vs 15 d (n=204)Mortality and recurrent infection: No diffAntibiotic-free days: 13.1d vs 8.7d (P<0.001)Multirsist

60、ance pathogens emerged significantly less frequently in 8d group than 15d group (42.1% vs 62.4%, P=0.04),減少抗生素療程－Safety,JAMA, 2003, 290: 2598,早期經(jīng)驗性治療,嚴重感染抗菌藥物的原則,碳青霉烯類/或加Van(Teico)或加抗真菌藥物,目標性治療,,根據(jù)細菌學結(jié)果+臨床療效,選用一個廣譜抗