非發(fā)酵菌相關感染治療策略

1、非發(fā)酵菌相關感染治療策略,,什么是非發(fā)酵菌？,非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴格意義上的分類學命名，只是由于該類細菌在生化反應上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 醫(yī)學綜述2002;8:547-548.,常見的非發(fā)酵菌有哪些？,汪復，張嬰元. 實用抗感染治療學 2004,,假單胞菌屬銅綠假單胞菌,,非發(fā)酵菌,不動桿菌屬 鮑曼不動桿菌,,窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌,,伯

2、克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌,,產堿桿菌屬,,黃桿菌屬,,,,,2009年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布,Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with Pneumonia,,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (20

3、03-2008),,,Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS),Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.,2005-2010年CHINET監(jiān)測非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中所占的比例,05-09年 CHINET監(jiān)測不動桿菌占革蘭陰性菌比例,鮑曼不動桿菌占ICU院內獲得性肺炎病原菌的比例及對常用抗菌藥物的耐藥

4、率,,Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854,ICU病房不動桿菌流行狀況,,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheterVentilator-associated pneumoniaSkin and soft-tissue infectionsWound infectionsUr

5、inary tract infectionsSecondary meningitisBlood-stream infections,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,,非發(fā)酵菌耐藥率變化（上海地區(qū)）,2000年-2009年上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù),2009年11家醫(yī)院1690株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,?對多數(shù)測

6、試藥的耐藥率在12％～30％，近年來較穩(wěn)定。?對美羅培南和亞胺培南耐藥率分別為24.3％和30.1%，與2008年相仿,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥率（%）,1994-2004年鮑曼不動桿菌(A. baumannii)的敏感率(1874株),敏感率(%),年份,碳青霉烯類抗生素耐藥性逐年增加,%,year,耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測肺炎克

7、雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率（%）,碳青霉烯類抗生素神奇療效時代將逐漸終結,非發(fā)酵菌---對碳青霉烯類抗生素有天然抗性的菌株分離比例穩(wěn)定在40%以上；非發(fā)酵菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性不斷增加；腸桿菌科細菌出現(xiàn)耐藥性的快速增加,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,美國醫(yī)護安全監(jiān)測網(wǎng)（NHSN）：多重耐藥G-菌感染,,,,,針對現(xiàn)有狀況，要做到合理應用,必須對可能的病原菌

8、進行評估必須對細菌耐藥性進行評估必須盡量去明確病原根據(jù)PK/PD要求設計給藥方案,碳青霉烯類抗生素不同菌株抗菌活性,銅綠假單胞菌,腸桿菌科細菌,靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關系,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3.S. Rangar Norrby, et al. 世界醫(yī)學雜志. 1998; 2(7): 59-62.,,（不動桿菌

9、）,,不動桿菌,（泰能或美平劑量：腸桿菌科細菌感染與非發(fā)酵菌感染是有很大差異的）,我國碳青霉烯耐藥銅綠假單胞耐藥機制研究 －外膜孔蛋白OprD2缺失及表達量下降是主要耐藥機制,碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌,Real-time RT-PCR,亞胺培能耐藥銅綠假單胞菌,綠膿桿菌感染：治療原則,首先區(qū)別定植和感染綠膿桿菌感染單藥/聯(lián)合治療的爭論還沒有結束缺乏嚴格的大規(guī)模、隨機、對照臨床實驗下列情況下考慮聯(lián)

10、合治療綠膿桿菌肺炎合并菌血癥感染性心內膜炎在細菌耐藥高發(fā)地區(qū)，先聯(lián)合用藥，等藥敏結果明確后再考慮是否停用一種藥物。權衡利弊，使用多粘菌素,ATS指南推薦聯(lián)合抗綠膿,?：若疑為ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不動桿菌，碳青霉烯類抗生素是可以信賴的選擇。 若疑為嗜肺軍團菌，則應考慮與大環(huán)內酯類（如阿齊霉素）或氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）聯(lián)合治療，而不是氨基糖酐類。?：如果有MRSA風險存在，或當?shù)赜休^高的發(fā)病率。

11、*：帕尼培南尚未在歐美上市，因此ATS指南尚未提及。經(jīng)大量體外及臨床試驗證明帕尼培南對銅綠假單胞菌具有可靠的殺菌作用。,,頭孢哌酮/舒巴坦,銅綠假單胞菌MIC分布比例,按照頭孢哌酮計算MIC分布,1g,q8h,3g,q24h,時間依賴性殺菌模式抗菌藥物給藥方案優(yōu)化相同劑量下，增加給藥次數(shù)，延長靜脈滴注時間,T>MIC給藥間隔PK/PD靶值：頭孢菌素60%青霉素類：50%碳青霉烯類 ：40%,×100%=%

12、T>MIC,,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同給藥方案對非發(fā)酵菌不同MIC值時%T>MIC,耐多藥非發(fā)酵菌感染HAP患者PK參數(shù)：t1/2:3.47,Vss:16.94L,,13種抗菌藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標準中沒有藥物對該種菌株的折點，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學雜志2007年10月23日第87卷第39期,,2009年11家醫(yī)院1900株不動桿菌屬(鮑曼不動86.1%)

13、細菌的耐藥率（%）(CHINET數(shù)據(jù)）,F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590–595,舒巴坦聯(lián)合制劑對革蘭陰性桿菌活性研究,,,MYSTIC Program: USA 1999-2008Data of A. baumannii,Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65: 414-26.,

14、,,SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性,,按照舒巴坦計算MIC分布,亞胺培能耐藥鮑曼不動桿菌,按照頭孢哌酮計算MIC分布,按照舒巴坦計算M

15、IC分布,頭孢哌酮/舒巴坦,銅綠假單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮鮑曼不動桿菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麥芽窄食單胞菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮伯克霍爾德菌屬：主要抗菌作用成份頭孢哌酮腸桿菌科細菌：主要抗菌作用成份頭孢哌酮厭氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,如果CRAB治療選舒普深,你認為舒普深的量應該是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦1.0

16、 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦1.0 Q4H）,13種抗菌藥物對鮑曼不動桿菌體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標準中沒有藥物對該種菌株的折點，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學雜志2007年10月23日第87卷第39期,,Time Above MIC Predicts β-lactam Efficacy,Bacterios

17、tatic and bactericidal activity of β-lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1Carbapenems have shortest % time > MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1,1. Drusano GL.

18、Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.,*3 log reduction in colony-forming units.,MIC = minimum inhibitory concentration,,PK/PD參數(shù)模擬(sulbactam 1.0g),,MIC值（8ug/ML）,頭孢哌酮/舒巴坦協(xié)同和相加作用,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h對非發(fā)酵菌不同MIC值時%Time>MIC,頭

19、孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h,療程14天治療鮑曼不動桿菌HAP患者PK/PD參數(shù)與臨床療效關系的研究（n=12),,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,,鮑曼,術后第二周,腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng),Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:2946–2950,多粘菌素E用藥期間鮑曼不動桿菌耐藥水平可能上升,多粘菌素的異質性耐藥,Population analysis prof

20、iles of A. baumannii,Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0μg/ml.,,Resistant subpopulations,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 2946–2950,PAPs of ZP06,ZP06 Colistin MIC=0.5

21、μg/mL,Free(1:106 dilution),0.5μg/mL Colistin(1:106 dilution),10μg/mL ColistinNo dilution,Unpublicated data,A case: PDRAB meningitis,13種抗菌藥物對嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標準中沒有藥物對該種菌株的折點，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學雜志2007年10

22、月23日第87卷第39期,,13種抗苗藥物對洋蔥伯克霍爾德菌的體外抗菌活性,注:-:表示CLSI標準中沒有藥物對該種菌株的折點，故無法推知敏感／耐藥率；。ND:表示未測定,中華醫(yī)學雜志2007年10月23日第87卷第39期,,,經(jīng)驗性治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌關注是否產ESBLs,社區(qū)革蘭陰性菌感染（包括敗血癥）,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危險因素和預后,西班牙1

23、3家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人,產ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險因素的多變量分析,,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影響預后的因素,,,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,頭孢哌酮/舒巴坦2：1,大腸埃希菌敏感株（不產生ESBLs),頭孢哌酮/舒巴坦對產ESBLs菌株MIC分布,PK/PD參數(shù)模擬

24、（頭孢哌酮2g）,,,,MIC90（64ug/ml),T>MICs 60%以上,,MIC（8ug/ml),,,,,MIC32ug/ml,醫(yī)院內獲得革蘭陰性菌感染,ESBLs高比例不動桿菌明顯增加碳青霉烯類抗生素耐藥不動桿菌明顯增加,恰當?shù)目咕幬镞x擇？,需評估致病菌腸桿菌可能性大？（ESBLs高）非發(fā)酵菌可能性大？（不動桿菌：CRAB）抗菌藥物使用劑量,碳青霉烯類抗生素暴露后的革蘭陰性菌感染,腸桿菌科細菌極少（除非

25、為耐藥株）碳青霉烯類抗生素耐藥非發(fā)酵菌（尤其是不動桿菌）明顯增加,After Carbapenem Exposure,Carbapenem-Resistant EnterobacteriaceaeCarbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumanniiStenotrophomonas maltophilia,C

26、lostridium difficileMRSA VREFungi,碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨立的高危因子應策略性地選用碳青霉烯類,Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947,,Suggestion:,R. Smolyakov et al.Journal of Hospital Infection (2003) 54, 32–38,,,,,,,患者存在MDR

27、-AB危險因素時，可經(jīng)驗性使用A/S,Carbapenem Exposure － Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter ba

28、umannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 4086–4095,,,,,Carbapenem Exposure － Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA),Carbapenem Exposure － CR-PA,,RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PEN?

29、A ET AL. AAC, June 2007, p. 1967–1971,,,Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96–101,,Carbapenem Exposure － Stenotrophomonas maltophilia,Risk Factors for Infections With Multidrug-ResistantStenotrophomonas maltophil

30、ia in Patients With Cancer.CANCER June 15, 2007 / Volume 109 / Number 12,,,2009年14家醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌屬的耐藥率（%）,2009年14家醫(yī)院12823株非發(fā)酵菌耐藥率（%）,,汪復等，CHINET，2009,總 結,非發(fā)酵菌感染主要出現(xiàn)在院內感染或碳青霉烯類抗生素使用后醫(yī)院獲得性感染：非發(fā)酵菌可能性明顯增加，如非發(fā)酵菌可能性大，首選可