非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇

1、福建省立醫(yī)院臨床藥學(xué)室,非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇,革蘭陰性菌會(huì)對(duì)所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？,這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬……,什么是非發(fā)酵菌？,非發(fā)酵菌是一大類(lèi)不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱(chēng)非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類(lèi)學(xué)命名，只是由于該類(lèi)細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.,常見(jiàn)的非發(fā)酵菌有哪些？,汪復(fù)，張嬰元

2、. 實(shí)用抗感染治療學(xué) 2004,,假單胞菌屬銅綠假單胞菌,,非發(fā)酵菌,不動(dòng)桿菌屬 鮑曼不動(dòng)桿菌,,窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌,,伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌,,產(chǎn)堿桿菌屬,,黃桿菌屬,,,,,為何需要高度重視非發(fā)酵菌？,分布廣泛分離率增高耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻,關(guān)注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛,非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動(dòng)植物非發(fā)酵菌中的某些細(xì)菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌

3、非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染,Anywhere in the ICU,1993-2000年 上海細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌的比例由23.6%增至33.6% 2005年 中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌比例更是高達(dá)45%,關(guān)注之二：非發(fā)酵菌分離率增高,銅綠假單胞菌,,不動(dòng)桿菌屬,嗜麥芽窄食單胞菌,,主要非發(fā)酵菌,,* Wang F, et al. Int J A

4、ntimicrob Agents 2003;22:444-448. ** 汪復(fù)等. 中國(guó)感染與化療雜志 2006; 6(5): 289-295.,2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布,非發(fā)酵菌是重要的病原體之一（占37.2%）,,,關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻,2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)非發(fā)酵菌耐藥率（16233株）,汪復(fù)等. 中國(guó)感染與化療雜志 2006; 6(5): 289-295.,聚焦兩大非發(fā)酵菌銅綠假單胞

5、菌不動(dòng)桿菌屬,銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5~1.0µm，長(zhǎng)1.5~3.0µm。無(wú)芽孢，有單鞭毛。 臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。,賈文祥主編. 醫(yī)學(xué)微生物學(xué). 人民衛(wèi)生出版社 2005.,,銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌臨床最常見(jiàn)的兩類(lèi)非發(fā)酵菌,,不動(dòng)桿菌為革蘭氏染色陰性、無(wú)芽孢、兩端鈍圓、散在或個(gè)別成雙排列、大小(0.6～1.0) μm×(1.0～1.6) μ m 的桿狀(球桿狀)細(xì)菌。圖

6、中顯示的是鮑曼不動(dòng)桿菌。,,陳翠珍等. 海洋水產(chǎn)研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,,-----劉又寧教授課題組,不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌在HAP感染的致病菌分離株數(shù)分列第1、2位,No.2,No.1,百分比（%）,直線(xiàn)：耐頭孢他啶的銅綠假單胞菌虛線(xiàn)：耐亞胺培南的銅綠假單胞菌,黑色：耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌灰色：中度耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌,百分比（%）,Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848

7、-854.,Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234,銅綠假單胞菌,不動(dòng)桿菌,銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌耐藥狀況日趨嚴(yán)峻,,,非發(fā)酵菌院內(nèi)感染形勢(shì)嚴(yán)峻原因何在？,Multi-Drug ResistanceMDR,MDR-XDR-PDR,,,,,,,,,,,XDR,PDR,僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）,全耐藥（包括多粘

8、菌素和替加環(huán)素）,包括藥物當(dāng)時(shí)所能得到的藥物 有潛在抗菌活性的藥物,,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,哪些細(xì)菌容易發(fā)生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,,MRS

9、A,,,,,非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗菌藥物濫用,碳青霉烯類(lèi)藥物是導(dǎo)致不動(dòng)桿菌多重耐藥的危險(xiǎn)因素,巴西的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析多重耐藥（MDR）不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動(dòng)桿菌感染的患者100%使用過(guò)碳青霉烯類(lèi),與非MDR不動(dòng)桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項(xiàng)病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):,Braz J

10、 Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的過(guò)度使用使不動(dòng)桿菌耐藥率逐年增多,碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的過(guò)度使用同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al

11、. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463–472.,年,關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻銅綠假單胞菌（6012株）,2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè),,關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻不動(dòng)桿菌屬（6723株）,2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè),耐藥率（%）,,福建省立醫(yī)院2010銅綠假單胞菌耐藥率（%）,,26,福建省立醫(yī)院2010年鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥

12、率（%）,,,,非發(fā)酵菌發(fā)生MDR的主要機(jī)制,賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年,1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)： ESBLs AmpC酶 非金屬碳青酶烯酶 金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度： 主動(dòng)外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外 孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進(jìn)入菌體內(nèi)3、靶位點(diǎn)改變,產(chǎn)酶、孔蛋白缺失和外排增加是銅綠假單胞菌耐藥的主要機(jī)制,

13、外膜孔蛋白 (OprD*)缺失,產(chǎn)生各種水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金屬酶等),外排泵過(guò)度表達(dá),OprD*：是外膜孔蛋白中的一種。,,倪語(yǔ)星. 2005年中國(guó)CHINET銅綠假單胞菌耐藥性分析. 中國(guó)感染與化療雜志 2007; 7(4): 274-278.,膜孔蛋白D（Opr D）缺失是銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的主要機(jī)制,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemo

14、therapy 1990; 34: 685-690.,銅綠假單胞菌外排泵過(guò)表達(dá),應(yīng)用抗菌藥物治療將誘導(dǎo)銅綠假單胞菌外排泵過(guò)度表達(dá)，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprM,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,外排泵可對(duì)多種抗菌藥物起作用,Dris

15、cloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,,,,,,,,,,,,,銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染的最常見(jiàn)致病菌,,抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物,舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之一：有效滅活β-內(nèi)酰胺酶,Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.,1. 頭孢哌酮/舒巴坦通過(guò)細(xì)胞外膜,

16、2. 舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶,3. 頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用,頭孢哌酮可快速通過(guò)銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之二：快速通過(guò)孔蛋白,舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵,Nakae T, et al. Microb

17、iol Immunol 2000;44(12):997-1001.,舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之三：有效抑制外排,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣,鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類(lèi)耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection

18、s. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,中國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OXA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動(dòng)桿菌,OXA-23,OXA-23,,碳青霉烯類(lèi)耐藥的不動(dòng)桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。 協(xié)和醫(yī)院 王輝 2005年不動(dòng)桿菌論壇講稿。,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療原則,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用抗菌藥物：鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥的耐藥率達(dá)50％或以上，經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物困難，故應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物聯(lián)合

19、用藥，特別是對(duì)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDRAB)或全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(PDRAB)感染常需聯(lián)合用藥混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌通常需用較大劑量, 療程常需較長(zhǎng),2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》 in press,根據(jù)2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》，治療原則包括：,《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》 中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-79,,PDR-AB聯(lián)合治

20、療方案,,,兩種抗菌藥物聯(lián)合,三種抗菌藥物聯(lián)合,,,,,含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類(lèi)/碳青霉烯類(lèi),含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類(lèi),2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》草案,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有直接抗菌活性,體外研究顯示，舒巴坦對(duì)耐頭孢哌酮不動(dòng)桿菌具有很好的抗菌活性,抑菌率(%),舒巴坦?jié)舛?μg/ml),FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AG

21、ENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259,舒巴坦對(duì)69株頭孢哌酮耐藥不動(dòng)桿菌的體外研究,N=69株,舒普深是權(quán)威指南推薦的抗銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬感染的理想選擇,,嗜麥芽窄食單孢菌的耐藥性及其感染的抗菌治療,WangMG,44,嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌也是HAP主要的致病菌之一,6/42,17/56,年.月,用全自動(dòng)細(xì)菌鑒定/藥敏VITEK 32 系統(tǒng)對(duì)23株多重耐藥嗜麥

22、芽窄食單胞菌的實(shí)驗(yàn)資料進(jìn)行分析，分析多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥性及中西醫(yī)結(jié)合治療的療效,孫蕾等。實(shí)用醫(yī)技雜志。2007;14(2):139-141.,多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌檢出率增長(zhǎng)迅速,P<0.01,,外排泵、膜屏障、有靶位旋轉(zhuǎn)酶Ⅱ基因(gyrA ,gyrB) 和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ基因(parC ,parD) 的突變,喹諾酮類(lèi)藥物,產(chǎn)L1及L2型β-內(nèi)酰胺酶（其中L1型酶可被亞胺培南誘導(dǎo)）、外排泵和膜屏障的作用,β-內(nèi)酰胺類(lèi)

23、,嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥機(jī)制,,外排泵、紅霉素甲基化基因,大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物,2011年CHINET各醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）,嗜麥芽窄食單胞菌治療藥物,治療選用藥物SMZ-TMPβ內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸）氟喹諾酮類(lèi)（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四環(huán)素類(lèi)（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素類(lèi)（替加環(huán)素）黏菌素,不宜選用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物：天然耐藥抗假單胞菌頭孢菌素：耐

24、藥率高，且應(yīng)用過(guò)程中可誘導(dǎo)耐藥氨基糖苷類(lèi)：耐藥率高,中國(guó)嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專(zhuān)家共識(shí),聯(lián)合治療適用于嚴(yán)重膿毒癥、中性粒細(xì)胞缺乏、混合感染患者，或無(wú)法應(yīng)用或不能耐受SMZ-TMP的患者聯(lián)合治療亦可用于廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他抗菌藥物不能耐受SMZ-TMP者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類(lèi)、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑,1. Brooke JS. Clin

25、Microbiol Rev. 2012; 25:2-41.2. Nicodemo AC, Garcia Paez J I. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. 2007; 26:229-237.3. Abbott IJ, Slavin MA, Turnidge JD, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9, 471–4884. Falagas ME, V

26、alkimadi PE, Huang YT, et al. J AntimicrobChemother 2008; 62, 889–894,聯(lián)合治療,由于多數(shù)治療藥物僅有抑菌作用，聯(lián)合用藥有助于減緩或避免治療過(guò)程中細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,總 結(jié),非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)日趨嚴(yán)峻 非發(fā)酵菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括了產(chǎn)酶、膜孔蛋白缺失、外排泵、基因突變等機(jī)制，給臨床抗菌藥物治療帶來(lái)困難 頭孢哌酮舒巴坦應(yīng)對(duì)非發(fā)酵菌感染有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)