廣泛耐藥與抗菌藥物選擇

1、多重耐藥菌的抗菌藥物選擇,,,海南省中醫(yī)院藥學(xué)部 賀海萍 2017.10.11,,我們的手上好像有很多抗菌藥物，但是，當(dāng)我們拿到這樣的藥敏結(jié)果時(shí)……用什么？,,由于細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，在治療感染性疾病時(shí)，我們已經(jīng)快沒有可以選用的抗生素了。,Multi-Drug ResistanceMDR,,全球正在面臨細(xì)菌耐藥問題,世衛(wèi)組織：我們正面臨失去這些寶貴藥物的危險(xiǎn)，而我們失去這些藥物的速度已經(jīng)超過替代藥物的開發(fā)速度。如果不采

2、取緊急的糾正和預(yù)防措施，世界將進(jìn)入所謂的后抗生素時(shí)代超級耐藥菌在我們國家三級醫(yī)院基本上都是比較常見的。監(jiān)測看，發(fā)生率在30%、40%，高一點(diǎn)的在50%以上美國：1983-1987年上市的抗菌藥物達(dá)16種 2003-2007年，5種抗菌藥物上市 2014-2015年，僅2個(gè)抗菌藥物上市2011年世界衛(wèi)生日主題就是：“ 抵御耐藥性——今天不采取行動，未來就無藥

3、可用。”,細(xì)菌耐藥性的危害,治療費(fèi)用高療效不佳病死率高毒性可能增加醫(yī)療安全的質(zhì)量降低,當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌,G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素腸球菌）G-桿菌 腸桿菌科：ESBLs （超廣譜β-內(nèi)酰胺酶 ）：肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌AmpC（染色體介導(dǎo)I型β-內(nèi)酰胺酶）：陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等非發(fā)酵菌屬（多重耐藥）銅綠假單胞菌、

4、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌,不同程度細(xì)菌耐藥定義,多重耐藥（MDR）：對在抗菌譜范圍內(nèi)的 3 類或 3 類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）。在推薦進(jìn)行藥敏測定的每類抗菌藥物中，至少1個(gè)品種不敏感，即認(rèn)為此類抗菌藥物耐藥。對頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內(nèi)的7類抗生素中的至少3類以上耐藥。廣泛耐藥（XDR）：除 1～2 類抗菌藥物（主要指多黏菌素類和替加環(huán)素

5、）外，幾乎對所有類別抗菌藥物不敏感 除對多粘菌素、替加環(huán)素可能敏感外，對臨床上常見的7類抗生素均不同程度耐藥.全耐藥（PDR）： 對目前臨床應(yīng)用所有類別抗菌藥物中的所有品種均不敏感。 PDR是MDR中的特殊類型。,XDR-GNB廣泛耐藥的革蘭氏陰性桿菌,常見菌種：腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌有效治療藥物很少，且缺乏大系列的臨床對照研究資料抗菌藥物單藥治療（包括多粘菌素類及替加環(huán)素）的療效不

6、滿意，需聯(lián)合用藥預(yù)后差 （多為嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷、長期反復(fù)使用廣譜抗菌藥物的患者）,XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn),XDR檢出率高且檢出率上（ CHINET數(shù)據(jù)）,XDR,檢出率,,,XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn),XDR檢出率上升迅速 XDR腸桿菌科細(xì)菌主要發(fā)生于肺炎克雷伯菌CRE（對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌）檢出率上升迅速，病死率高，美國列為最高級別“緊急威脅”鮑曼不動桿菌對亞胺 培南的耐藥率由2005

7、 年的31%上升至2014 的62%，2016年已達(dá) 65.8%,,,檢出率,XDR,,,XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn),XDR檢出率存在地區(qū)差異 XDR-CRE （肺炎克雷伯菌） XDR-CRE （鮑曼不動桿菌） XDR-GNB （鮑曼不動桿菌） XDR-CRE

8、 （肺炎克雷伯菌）,,歐洲7個(gè)國家為0,希臘60.5%,,挪威為0,87.8%,,華南地區(qū)5.8%,西南、西北地區(qū)20.4%-20.6%,,東北地區(qū)1%,華東地區(qū)9.2%,XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn),XDR檢出率存在病區(qū)差異 XDR肺炎克雷伯：ICU、燒傷科病房、神經(jīng)外科病房 XDR鮑曼不動桿菌：ICU、燒傷科病房。 提示：XDR-GNB在ICU、燒傷科、神經(jīng)外科和老年

9、 病房等存在耐藥克隆的傳播,XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征,區(qū)分感染與定植：只有感染才需抗菌藥物治療標(biāo)本： 鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單 胞菌定植率高尤其痰標(biāo)本； 肺炎克雷伯等腸桿菌科細(xì)菌致 病性強(qiáng)，定植率低）患者是否有臨床表現(xiàn)是否有感染XDR-GNB的危險(xiǎn)因素,XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征,XDR腸桿菌科

10、細(xì)菌感染常見菌：肺炎克雷伯菌，其次大腸埃希菌感染部位：肺部、尿路、腹腔、血流、皮膚軟組織感染的危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重原發(fā)病者、老年人、近期廣譜抗菌藥物的使用（特別是氟喹諾酮類、碳青霉烯類）、入住ICU、血液腫瘤、實(shí)質(zhì)臟器或血干細(xì)胞移植、外科大手術(shù)及留置導(dǎo)管及引流管,XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征,XDR不動桿菌屬感染感染部位：肺部、腹腔、留置管、皮膚（糖尿病基礎(chǔ)疾病）、手術(shù)、外傷特點(diǎn)：區(qū)分定植與感染，對碳青霉烯類耐藥率高（包括

11、中國在內(nèi)的全球范圍，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率由2005年的31%上升至2016年的70%以上）感染的危險(xiǎn)因素：全身麻醉、入住ICU、以往住院史、多種抗菌藥物的使用史,XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征,XDR銅綠假單胞菌感染感染部位：肺部、血流感染、皮膚軟組織、腹腔、尿路感染感染的危險(xiǎn)因素：COPD、支氣管擴(kuò)張、住院時(shí)間長、機(jī)械通氣、病情危重、氟喹諾酮類藥物的使用是產(chǎn)生XDR銅綠假單胞菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,XDR-GN

12、B感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征,XDR嗜麥芽窄食單胞菌感染感染部位：肺部、腹腔、尿路感染的危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、長期入住ICU、機(jī)械通氣>7d、氣管切開、使用廣譜抗菌藥物（如碳青霉烯類、廣譜頭孢菌素類、喹諾酮類）,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——XDR-GNB感染的抗菌治療原則,分離出鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌（痰）必須區(qū)分感染還是定植根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物，大劑量治療聯(lián)合用藥根據(jù)不同感染部位選擇

13、組織濃度高的藥物，并根據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論制定合適的給藥方案（增加給藥劑量、延長滴注時(shí)間）肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)根據(jù)血清肌酐清除率及肝功能情況作適當(dāng)減少；高血流導(dǎo)致排泄快、高血容量者需增加劑量消除感染危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)性疾病抗菌藥物治療的療程長短取決于感染的嚴(yán)重程度、患者的基礎(chǔ)疾病、抗菌藥物對XDR菌株的殺菌作用等。,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GN

14、B感染的常用抗菌藥物,多黏菌素類：多黏菌素B、多黏菌素E對XDR-GNB具有良好體外抗菌活性，細(xì)菌耐藥率低用法用量：多黏菌素B1.5-2.5mg/kg/d，分2次靜脈滴注。黏菌素基質(zhì)30-60mg溶于3-4ml生理鹽水中 bid霧化吸入（資料少，樣本少）聯(lián)合應(yīng)用：多黏菌素類+碳青霉烯類、多黏菌素類+喹諾酮類、多黏菌素類+哌拉西林他唑巴坦、多黏菌素類+替加環(huán)素、多黏菌素類+多西環(huán)素國內(nèi)沒藥;嗜麥芽窄食單胞菌對其敏感率較低，為68%

15、-79%注意問題：異質(zhì)性耐藥，對鮑曼不動桿菌的防突變高，不推薦單獨(dú)使用；有腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對于老年人、腎功能減退患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,替加環(huán)素：首個(gè)甘氨酰環(huán)素抗菌藥物對CRE、XDR鮑曼不動桿菌具抗菌活性。2016CHINET:對肺炎克雷伯敏感率92.7%;對不動桿菌屬敏感率92.6%；對嗜麥芽窄食單胞菌敏感率87.

16、9%；對銅綠假單胞菌無抗菌活性。組織分布廣，血藥濃度低，不宜單藥治療血流感染等嚴(yán)重感染。常與頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類聯(lián)用主要用于XDR鮑曼不動桿菌、XDR腸桿菌科細(xì)菌所致的呼吸道、皮膚軟組織及腹腔等感染。對甲氧芐啶-磺胺甲惡唑耐藥菌株體外有效：作為嗜麥芽窄食單胞菌感染的聯(lián)合治療藥物之一。用法用量：首劑100mg，之后50mg，q12h,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB

17、感染的常用抗菌藥物,舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 對不動桿菌屬具有良好抗菌作用，耐藥逐年增加，不動桿菌屬對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率由2014年37.7%增加至2016上半年的45.1%舒巴坦（常用劑量4.0g/d，對MDRAB、XDRAB、PDRAB可增加6.0g/d。甚至8.0g/d）可與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用（如碳青霉烯類）頭孢哌酮/舒巴坦（對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性）：常用劑量為3g（頭孢哌酮2.0g+舒巴坦1.

18、0g）q8h 或者q6h 治療XDR鮑曼不動桿菌聯(lián)合替加環(huán)素、米諾環(huán)素（或者多西環(huán)素）、碳青霉烯類、氨基糖苷類氨芐西林/舒巴坦（國際上常常使用，國內(nèi)應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦）,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,碳青霉烯類抗菌藥物 耐藥率逐年增長2014年約70%包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南，可用于敏感菌所致的各類感染，碳青霉烯類用于治療革蘭氏陰性菌感染應(yīng)

19、符合的條件：1.MIC≤8mg/L; 2.大劑量給藥（如美羅培南2g,q8h）3.延長每劑靜脈滴注時(shí)間至2-3h XDR或 PDR菌株感染測定碳青霉烯類的MIC值，以供臨床考慮是否可以作為聯(lián)合用藥，不單用，與其他藥物聯(lián)合治療 感染，具有協(xié)同作用。方案：碳青霉烯類+多粘菌素類；碳青霉烯類+替加環(huán)素；碳青霉烯類+磷霉素；碳青霉烯類+利福平,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌

20、藥物,氨基糖苷類多與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療XDR腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌感染。國外：推薦阿米卡星或異帕米星 每天 15mg/kg。 國內(nèi)：腎功能正常的XDR-GNB嚴(yán)重感染者推薦：0.8g 每天一次或分2次給藥,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,磷霉素：國際：體外實(shí)驗(yàn)對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）敏感度高。約80%以上國內(nèi)：較低4

21、0%單藥容易耐藥，通常與多粘菌素類、替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯(lián)合治療XDR-GNB感染。與萬古霉素聯(lián)用治療MRSA或腸球菌屬感染方案：8g q8h或q6h,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,四環(huán)素類：米諾環(huán)素、多西環(huán)素米諾環(huán)素對鮑曼不動桿菌抗菌活性好，對嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率低，是少數(shù)幾個(gè)推薦作為治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌藥物之一（CHINET2014

22、對鮑曼不動桿菌耐藥率49.7%，對嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率2.1%）國內(nèi)無注射劑型、抑菌劑國外方案：100mg，q12h 國內(nèi)方案：米諾環(huán)素片劑或者多西環(huán)素注射劑（劑量同米諾環(huán)素）與其他抗菌藥物聯(lián)合治療XDR鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌感染。,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星對銅綠假單胞菌具有良好抗菌活性，莫西沙星對銅綠假單胞菌天然耐

23、藥，莫西沙星對嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星CHINET2016：嗜麥芽窄食單胞菌對左氧氟沙星的耐藥率為9.45%，銅綠假單胞菌對環(huán)丙沙星的耐藥率為18.1%，與β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、多粘菌素類聯(lián)合治療XDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌用法用量：治療XDR-GNB感染 環(huán)丙沙星每日0.6-1.2g，分2-3次靜脈給藥 左氧氟沙星0.5g或0.75g，qd 靜滴或者口服 莫西沙星0.

24、4g，qd 靜脈滴注,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(國內(nèi)只有片劑)：治療嗜麥芽窄食單胞菌具有良好體外抗菌活性。CHINET2016其耐藥率為10.9%，治療嗜麥芽窄食單胞菌的首選藥。用法用量：每次2片，bid 。 治療XDR-GNB感染：2-3片，bid或者tid 多喝水，可與碳酸氫鈉同服堿化尿液

25、，復(fù) 查尿常規(guī)，注意血尿情況,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物,利福平：體外對鮑曼不動桿菌有一定抗菌活性，與碳青霉烯類聯(lián)合治療XDR鮑曼不動桿菌感染（臨床資料少）氨曲南：少數(shù)XDR-GNB包括NDM-1腸桿菌科細(xì)菌對氨曲南敏感，可以聯(lián)合治療。,XDR-GNB感染的抗菌治療 ——治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物

26、,新抗菌藥物：2014年12月美國FDA批準(zhǔn)（頭孢洛扎）ceftolozane-他唑巴坦（對銅綠假單胞菌抗菌作用增強(qiáng)）2015年2月美國FDA批準(zhǔn)：頭孢他啶-阿維巴坦均適用于復(fù)雜性腹腔感染及尿路感染，療效及不良反應(yīng)與美羅培南相仿,治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案 ——XDR-GNB腸桿菌科,治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案

27、 ——XDR-GNB鮑曼不動桿菌,治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案 ——XDR-GNB銅綠假單胞菌,治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案 ——XDR-GNB嗜麥芽窄食單胞菌,1.微生物產(chǎn)生耐藥性是自然規(guī)律,是繁衍后代,維持種屬所必須;2.耐藥性具有兩面性,一方面使抗菌藥失效,疾病肆瘧;另一方面對非