耐藥突變預防濃度抗菌藥物耐藥研究新指標剖析

1、耐藥突變預防濃度(MPC)：抗菌藥物耐藥研究的新指標,拜復樂在MPC中的推廣要點,首先必須明確，推廣MPC并不能說服醫(yī)生試用和如何使用拜復樂；MPC主要可以解決醫(yī)生對拜復樂作為一線治療而導致的耐藥問題的疑慮從而增加拜復樂的處方量,目　錄,耐藥是細菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應用,耐藥：細菌性感染治療面臨的難題,縱觀細菌耐藥現(xiàn)象，應該看到無論社區(qū)還是院內(nèi)感染，

2、既沒有不耐藥的細菌，也沒有對細菌仍然保持完全抗菌活性的藥物：耐青霉素類肺炎鏈球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯類化膿性鏈球菌、耐氨芐西林流感嗜血桿菌、社區(qū)獲得性MRSA、多重耐藥志賀菌、多重耐藥結(jié)核等已經(jīng)成為社區(qū)感染治療的主要難題產(chǎn)ESBLs腸桿菌、MRSA、VRE(耐萬古霉素腸球菌)、多重耐藥以及泛耐藥非發(fā)酵菌正成為威脅住院患者生命安全的超級殺手,目　錄,耐藥是細菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW

3、 MPC的臨床應用,“防突變濃度（MPC）”和“突變選擇窗（MSW）”,MPC概念,MPC是指：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥物濃度，在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩步以上突變才能生長；或指：在一個菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度（MIC）,MSW概念,介于MIC和MPC之間的抗生素血藥濃度實質(zhì)上是藥物的“危險地帶”可以加速耐藥亞群的選擇,MSW,,敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選

4、擇性增殖,用藥后時間,血清或組織藥物濃度,,MPC,,MIC,MSW 概念,MPC的臨床意義,在經(jīng)標準藥敏試驗證實為敏感的菌株中，發(fā)現(xiàn)第一步耐藥突變菌株闡明了耐藥菌株的選擇和增殖機制提出了有助于預防耐藥亞群選擇性增殖的抗生素應用策略最重要的是，提供了一種降低耐藥性的方法,MSW臨床意義,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度<MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐

5、藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度>MPC,耐藥菌群被選擇擴增,抗生素濃度在MSW內(nèi),藥物濃度在MSW之上時間越長，越有利于清除病原菌,氟喹諾酮類MPC與MSW,圖：不同藥代動力學情況下細菌生長曲線與MPC關(guān)系,目　錄,耐藥是細菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應用,各抗菌藥物對細菌耐藥的誘導不同,深入的研究發(fā)現(xiàn)，細菌耐藥的發(fā)生與抗菌藥物應用具有必然聯(lián)系但不同類別藥

6、物以及同一類別藥物中不同產(chǎn)品，對細菌耐藥的誘導是不同的,氟喹諾酮類藥物的作用靶位,傳統(tǒng)觀點：革蘭氏陰性菌：DAN旋轉(zhuǎn)酶是主要作用靶位革蘭氏陽性菌：拓樸異構(gòu)酶IV是主要作用靶位,傳統(tǒng)觀點并不完善,新型氟喹諾酮類藥物具有雙重功效－作用于兩個靶位,環(huán)丙沙星左氧氟沙星諾氟沙星曲氟沙星培氟沙星,,作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅳ,加替沙星莫西沙星吉米沙星,,同時作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅳ和DNA旋轉(zhuǎn)酶,Masaya Takei，et al. An

7、timicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 3544–3547.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93.,,,左氧氟沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,1,6,12,18,24,左氧氟沙星

8、－－血藥濃度>MSW的時間：0小時,小時,抗生素血藥濃度,MPC90＝ 8ug /ml,MIC90＝1ug/ml,,,7,8,加替沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,,MPC90＝2ug/ml,MIC90＝0.5ug/ml,加替沙星－－血藥濃度>MSW的時間：6小時,小時,抗生素血藥濃度,,莫西沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,莫西沙星－－血藥濃度>MSW的時間：>24小時,小時,抗生素血藥

9、濃度,MPC90＝ 1ug /ml,MIC90＝0.125ug/ml,,吉米沙星對肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,吉米沙星－－血藥濃度>MSW的時間：9小時,小時,抗生素血藥濃度,MPC90＝ 0.5ug /ml,MIC90＝0.063ug/ml,氟喹諾酮類MPC與MSW,不同氟喹諾酮類藥物MPC與MSW差異主要源于其本身的抗菌作用特征細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶、拓撲異構(gòu)酶Ⅳ為喹諾酮類作用靶位，由于各種藥物結(jié)構(gòu)差異，特別是7、8為

10、側(cè)鏈的修飾，導致了它們在作用靶位的傾向性不同如對肺炎鏈球菌，左氧沙星、司巴沙星、環(huán)丙沙星的主要作用靶位為DNA旋轉(zhuǎn)酶，而8位側(cè)鏈含甲氧基的莫西沙星與加替沙星為DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶雙作用位點藥物,氟喹諾酮類MPC與MSW,由此導致兩類藥物在耐藥發(fā)生上產(chǎn)生巨大差異：對單位點藥物，一當細菌靶位變異便會出現(xiàn)顯著耐藥菌株雙位點藥物的單一靶位變異不會改變藥物的殺菌效果，也即：即或第一步變異產(chǎn)生，低濃度藥物也可以消除變異菌株，避免進一步的變

11、異累加而產(chǎn)生高水平耐藥細菌因此臨床中可以看到不同種類氟喹諾酮類既存在交叉耐藥，也存在耐藥分離現(xiàn)象,目　錄,耐藥是細菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應用,MPC臨床應用－如何避免細菌耐藥,細菌之所以出現(xiàn)耐藥是因為抗菌藥物存在MIC和MPC之間的MSW如果要避免細菌耐藥就必須是MSW關(guān)閉，MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時間愈短，細菌耐藥可能性就愈小,提高給藥劑量

12、－難以推廣應用,提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實際上，由于藥物安全性問題，臨床用藥無法保證無限制的提高用藥劑量因此該方法實際難以在臨床加以推廣應用,盡量選擇耐藥MSW窄的抗菌藥物,氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯結(jié)合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動力學特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，

13、qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分別為5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，對肺炎鏈球菌MPC分別為8、2、0.5、1mg/L由此推測用藥后藥物濃度處于MSW的時間依次左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星因此莫西沙星對細菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對于呼吸道感染應優(yōu)先選擇這些藥物,Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Che

14、motherapy, 2004,48:3954-3958,加拿大對肺鏈耐喹諾酮的監(jiān)測,加拿大連續(xù)近20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測證明，長期應用左旋氧氟沙星，是細菌對喹諾酮類耐藥原因：加拿大自1986年開始應用環(huán)丙沙星，1998年開始應用左氧氟沙星肺炎鏈球菌對喹諾酮類耐藥從1988年開始逐年上升，到2002年達最高峰，約5%2001年加替沙星、莫西沙星應用于臨床，2003年超過左氧氟沙星用量，但細菌耐藥從2003年卻逐年下降，至20

15、06年僅為1%,隨著耐藥性的增加，臨床上使用各種抗生素的比率下降越來越多地使用廣譜、昂貴、不必要使用的抗生素聯(lián)合治療越來越普遍開發(fā)新抗生素并不是解決抗生素耐藥問題的唯一方法,抗生素耐藥的后果、解決方法,,保護現(xiàn)存抗生素，并推廣其使用至關(guān)重要MPC代表了抗生素耐藥領(lǐng)域最重要的學術(shù)進展，是解決耐藥問題的方法之一,后果：,解決方法：,抗生素使用策略 – 過去和未來,過去的策略 應用窄譜抗生素 使用藥物最小劑量（可能基于臨床

16、研究數(shù)據(jù)） 抗生素治療時間被沒有必要地延長.,,出現(xiàn)抗生素耐藥,后果,未來的策略 早期使用更強效的抗生素 (不必是廣譜抗生素) 使用更適合的劑量(可能是更高劑量)和更適合的用 藥間期（更頻繁） 使用更適合的抗生素療程（可能更短）,,延遲、減少或逆轉(zhuǎn)日益升高的抗生素耐藥率,后果,拜復樂®優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)增強抗菌活性,,,,拜復樂®雙重作用靶位，確保有效殺菌,左氧氟沙星,單一作用靶位,拓撲異構(gòu)酶Ⅳ