抗菌藥物對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性和防耐藥突變濃度研究.pdf

1、目的:測(cè)定SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、頭孢他啶、多粘菌素E對(duì)臨床分離Sm的最低抑菌濃度(MIC)，并在此基礎(chǔ)上選擇米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星應(yīng)用蒙特卡羅模擬進(jìn)行PK/PD研究，評(píng)價(jià)不同種類抗菌藥物，不同劑量治療方案治療Sm肺炎效果。應(yīng)用體外殺菌曲線實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、頭孢他啶單藥及兩類藥物聯(lián)合對(duì)Sm的抗菌效應(yīng);基于耐藥突變選擇窗(MSW)理論，測(cè)定

2、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星單用及兩類藥聯(lián)合限制Sm耐藥發(fā)生的能力，初步探究Sm對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制。
　　方法:(1)采用瓊脂平板二倍稀釋法測(cè)定SXT等9種抗菌藥物對(duì)102株Sm的MIC，進(jìn)一步選取體外抗菌活性高的米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和左氧氟沙星，并結(jié)合肺炎患者的各抗菌藥物的群體藥代學(xué)參數(shù)，通過(guò)蒙特卡羅模擬計(jì)算不同治療方案時(shí)達(dá)標(biāo)概率(PTA)，再計(jì)算治療Sm肺炎的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)。(2)參照各抗菌藥物藥

3、代學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，采用殺菌曲線方法測(cè)定SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶單藥及兩類藥物聯(lián)合的殺菌曲線。(3)采用瓊脂平板二倍稀釋法測(cè)米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和左氧氟沙星對(duì)30株Sm的防耐藥突變濃度(MPC)，計(jì)算選擇指數(shù)（SI=MPC/MIC）;隨機(jī)選取10株細(xì)菌，測(cè)定聯(lián)合用藥的MPC。(5)利用qRT-PCR技術(shù)測(cè)定耐米諾環(huán)素、替加環(huán)素突變菌株外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP的相對(duì)表達(dá)情況。<

4、br>　　結(jié)果:(1)80株臨床連續(xù)分離非重復(fù)Sm對(duì)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、多粘菌素E和頭孢他啶的敏感率分別為93.75％，95％，83.8％，80％，76.25％，76.25％，37.5％，22.5％和20％;22株對(duì)SXT耐藥Sm對(duì)米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸、氯霉素、多粘菌素E和頭孢他啶的敏感率為86.4％，72.7％，40.9％，40.9％，5

5、0％，22.7％,13.6％和4.5％。(2) Monte-Carlo模擬分析表明，米諾環(huán)素100 mg12h/次的CFR為96.2％;替加環(huán)素50/75/100 mg12h/次的CFR分別為50.8％/67.1％/75.4％;左氧氟沙星500/750/1000 mg天/次的CFR為34.3％/48.0％/56.6％;莫西沙星400 mg天/次的CFR為45.7％。(3)殺菌曲線表明SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星和頭孢他啶單藥均不

6、能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，而兩藥聯(lián)合可以使細(xì)菌的濃度下降;對(duì)莫西沙星敏感菌株，SXT和莫西沙星有聯(lián)合效應(yīng)。(4)米諾環(huán)素對(duì)Sm的MPC值為4-32μg/mL, SI范圍為4-32;替加環(huán)素對(duì)Sm的MPC值為4-32μg/mL，SI范圍為4-128;莫西沙星對(duì)Sm的MPC值為4-64μg/mL，SI范圍為8-64;左氧氟沙星對(duì)Sm的MPC值為8-32μg/mL，SI范圍為8-64。米諾環(huán)素、替加環(huán)素分別聯(lián)合4μg/mL莫西沙星和4μg/mL左氧氟

7、沙星后MPC無(wú)明顯下降。(5)外排泵基因SmeC、SmeF、SmeK、SmeW和SmeP在米諾環(huán)素、替加環(huán)素藥突變菌株表達(dá)有不同程度升高。
　　結(jié)論:(1)SXT、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星、替卡西林-克拉維酸對(duì)臨床連續(xù)分離Sm有高的體外抗菌活性;米諾環(huán)素和替加環(huán)素對(duì)SXT耐藥菌株保持高的抗菌活性。(2)蒙特卡羅模擬分析表明除米諾環(huán)素外，替加環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星單藥治療Sm肺炎的療效并不理想。(3)SXT、米諾