耐藥突變預(yù)防濃度抗菌藥物耐藥研究新指標(biāo)解析

1、耐藥突變預(yù)防濃度(MPC)：抗菌藥物耐藥研究的新指標(biāo),拜復(fù)樂(lè)在MPC中的推廣要點(diǎn),首先必須明確，推廣MPC并不能說(shuō)服醫(yī)生試用和如何使用拜復(fù)樂(lè)；MPC主要可以解決醫(yī)生對(duì)拜復(fù)樂(lè)作為一線治療而導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題的疑慮從而增加拜復(fù)樂(lè)的處方量,目　錄,耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用,耐藥：細(xì)菌性感染治療面臨的難題,縱觀細(xì)菌耐藥現(xiàn)象，應(yīng)該看到無(wú)論社區(qū)還是院內(nèi)感染，

2、既沒(méi)有不耐藥的細(xì)菌，也沒(méi)有對(duì)細(xì)菌仍然保持完全抗菌活性的藥物：耐青霉素類肺炎鏈球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯類化膿性鏈球菌、耐氨芐西林流感嗜血桿菌、社區(qū)獲得性MRSA、多重耐藥志賀菌、多重耐藥結(jié)核等已經(jīng)成為社區(qū)感染治療的主要難題產(chǎn)ESBLs腸桿菌、MRSA、VRE(耐萬(wàn)古霉素腸球菌)、多重耐藥以及泛耐藥非發(fā)酵菌正成為威脅住院患者生命安全的超級(jí)殺手,目　錄,耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW

3、 MPC的臨床應(yīng)用,“防突變濃度（MPC）”和“突變選擇窗（MSW）”,MPC概念,MPC是指：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥物濃度，在此濃度下，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩步以上突變才能生長(zhǎng)；或指：在一個(gè)菌群中，對(duì)第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度（MIC）,MSW概念,介于MIC和MPC之間的抗生素血藥濃度實(shí)質(zhì)上是藥物的“危險(xiǎn)地帶”可以加速耐藥亞群的選擇,MSW,,敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選

4、擇性增殖,用藥后時(shí)間,血清或組織藥物濃度,,MPC,,MIC,MSW 概念,MPC的臨床意義,在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)證實(shí)為敏感的菌株中，發(fā)現(xiàn)第一步耐藥突變菌株闡明了耐藥菌株的選擇和增殖機(jī)制提出了有助于預(yù)防耐藥亞群選擇性增殖的抗生素應(yīng)用策略最重要的是，提供了一種降低耐藥性的方法,MSW臨床意義,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度<MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒(méi)有耐

5、藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度>MPC,耐藥菌群被選擇擴(kuò)增,抗生素濃度在MSW內(nèi),藥物濃度在MSW之上時(shí)間越長(zhǎng)，越有利于清除病原菌,氟喹諾酮類MPC與MSW,圖：不同藥代動(dòng)力學(xué)情況下細(xì)菌生長(zhǎng)曲線與MPC關(guān)系,目　錄,耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用,各抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)不同,深入的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥的發(fā)生與抗菌藥物應(yīng)用具有必然聯(lián)系但不同類別藥

6、物以及同一類別藥物中不同產(chǎn)品，對(duì)細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)是不同的,氟喹諾酮類藥物的作用靶位,傳統(tǒng)觀點(diǎn)：革蘭氏陰性菌：DAN旋轉(zhuǎn)酶是主要作用靶位革蘭氏陽(yáng)性菌：拓樸異構(gòu)酶IV是主要作用靶位,傳統(tǒng)觀點(diǎn)并不完善,新型氟喹諾酮類藥物具有雙重功效－作用于兩個(gè)靶位,環(huán)丙沙星左氧氟沙星諾氟沙星曲氟沙星培氟沙星,,作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,加替沙星莫西沙星吉米沙星,,同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和DNA旋轉(zhuǎn)酶,Masaya Takei，et al. An

7、timicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 3544–3547.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93.,,,左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,1,6,12,18,24,左氧氟沙星

8、－－血藥濃度>MSW的時(shí)間：0小時(shí),小時(shí),抗生素血藥濃度,MPC90＝ 8ug /ml,MIC90＝1ug/ml,,,7,8,加替沙星對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,,MPC90＝2ug/ml,MIC90＝0.5ug/ml,加替沙星－－血藥濃度>MSW的時(shí)間：6小時(shí),小時(shí),抗生素血藥濃度,,莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,莫西沙星－－血藥濃度>MSW的時(shí)間：>24小時(shí),小時(shí),抗生素血藥

9、濃度,MPC90＝ 1ug /ml,MIC90＝0.125ug/ml,,吉米沙星對(duì)肺炎鏈球菌抗菌活性－跟據(jù)MPC值判斷,吉米沙星－－血藥濃度>MSW的時(shí)間：9小時(shí),小時(shí),抗生素血藥濃度,MPC90＝ 0.5ug /ml,MIC90＝0.063ug/ml,氟喹諾酮類MPC與MSW,不同氟喹諾酮類藥物MPC與MSW差異主要源于其本身的抗菌作用特征細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ為喹諾酮類作用靶位，由于各種藥物結(jié)構(gòu)差異，特別是7、8為

10、側(cè)鏈的修飾，導(dǎo)致了它們?cè)谧饔冒形坏膬A向性不同如對(duì)肺炎鏈球菌，左氧沙星、司巴沙星、環(huán)丙沙星的主要作用靶位為DNA旋轉(zhuǎn)酶，而8位側(cè)鏈含甲氧基的莫西沙星與加替沙星為DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶雙作用位點(diǎn)藥物,氟喹諾酮類MPC與MSW,由此導(dǎo)致兩類藥物在耐藥發(fā)生上產(chǎn)生巨大差異：對(duì)單位點(diǎn)藥物，一當(dāng)細(xì)菌靶位變異便會(huì)出現(xiàn)顯著耐藥菌株雙位點(diǎn)藥物的單一靶位變異不會(huì)改變藥物的殺菌效果，也即：即或第一步變異產(chǎn)生，低濃度藥物也可以消除變異菌株，避免進(jìn)一步的變

11、異累加而產(chǎn)生高水平耐藥細(xì)菌因此臨床中可以看到不同種類氟喹諾酮類既存在交叉耐藥，也存在耐藥分離現(xiàn)象,目　錄,耐藥是細(xì)菌性感染治療面臨的難題MPC及MSW的概念和臨床意義氟喹諾酮類藥物的MPC與MSW MPC的臨床應(yīng)用,MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥,細(xì)菌之所以出現(xiàn)耐藥是因?yàn)榭咕幬锎嬖贛IC和MPC之間的MSW如果要避免細(xì)菌耐藥就必須是MSW關(guān)閉，MSW愈小，抗菌藥物處在該窗口的時(shí)間愈短，細(xì)菌耐藥可能性就愈小,提高給藥劑量

12、－難以推廣應(yīng)用,提高給藥劑量，使抗菌藥物濃度始終保持在MPC之上這樣既可以殺滅所有細(xì)菌，也可以克服耐藥菌的出現(xiàn)但實(shí)際上，由于藥物安全性問(wèn)題，臨床用藥無(wú)法保證無(wú)限制的提高用藥劑量因此該方法實(shí)際難以在臨床加以推廣應(yīng)用,盡量選擇耐藥MSW窄的抗菌藥物,氟喹諾酮類藥物由于其結(jié)構(gòu)差異，不同藥物MPC和MSW差別明顯結(jié)合現(xiàn)有推薦藥物給藥劑量與藥代動(dòng)力學(xué)特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，

13、qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分別為5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，對(duì)肺炎鏈球菌MPC分別為8、2、0.5、1mg/L由此推測(cè)用藥后藥物濃度處于MSW的時(shí)間依次左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星因此莫西沙星對(duì)細(xì)菌耐藥選擇顯著低于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，對(duì)于呼吸道感染應(yīng)優(yōu)先選擇這些藥物,Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Che

14、motherapy, 2004,48:3954-3958,加拿大對(duì)肺鏈耐喹諾酮的監(jiān)測(cè),加拿大連續(xù)近20年肺炎鏈球菌耐喹諾酮類監(jiān)測(cè)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用左旋氧氟沙星，是細(xì)菌對(duì)喹諾酮類耐藥原因：加拿大自1986年開(kāi)始應(yīng)用環(huán)丙沙星，1998年開(kāi)始應(yīng)用左氧氟沙星肺炎鏈球菌對(duì)喹諾酮類耐藥從1988年開(kāi)始逐年上升，到2002年達(dá)最高峰，約5%2001年加替沙星、莫西沙星應(yīng)用于臨床，2003年超過(guò)左氧氟沙星用量，但細(xì)菌耐藥從2003年卻逐年下降，至20

15、06年僅為1%,隨著耐藥性的增加，臨床上使用各種抗生素的比率下降越來(lái)越多地使用廣譜、昂貴、不必要使用的抗生素聯(lián)合治療越來(lái)越普遍開(kāi)發(fā)新抗生素并不是解決抗生素耐藥問(wèn)題的唯一方法,抗生素耐藥的后果、解決方法,,保護(hù)現(xiàn)存抗生素，并推廣其使用至關(guān)重要MPC代表了抗生素耐藥領(lǐng)域最重要的學(xué)術(shù)進(jìn)展，是解決耐藥問(wèn)題的方法之一,后果：,解決方法：,抗生素使用策略 – 過(guò)去和未來(lái),過(guò)去的策略 應(yīng)用窄譜抗生素 使用藥物最小劑量（可能基于臨床

16、研究數(shù)據(jù)） 抗生素治療時(shí)間被沒(méi)有必要地延長(zhǎng).,,出現(xiàn)抗生素耐藥,后果,未來(lái)的策略 早期使用更強(qiáng)效的抗生素 (不必是廣譜抗生素) 使用更適合的劑量(可能是更高劑量)和更適合的用 藥間期（更頻繁） 使用更適合的抗生素療程（可能更短）,,延遲、減少或逆轉(zhuǎn)日益升高的抗生素耐藥率,后果,拜復(fù)樂(lè)®優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)增強(qiáng)抗菌活性,,,,拜復(fù)樂(lè)®雙重作用靶位，確保有效殺菌,左氧氟沙星,單一作用靶位,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ