多重耐藥菌感染的臨床治療

1、多重耐藥菌感染的臨床治療多重耐藥菌感染的臨床治療一、產(chǎn)超廣譜一、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ESBLs）超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended2spectrumβ2lactamasesESBLs)是腸桿菌科細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制之一，其預(yù)防與治療已成為臨床醫(yī)生需要面對(duì)的重要問題。ESBLS革蘭陰性桿菌主要見于大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌，應(yīng)引起足夠重視，注意做好ESBLS的檢出工作。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌主要在醫(yī)院

2、內(nèi)引起感染和流行，其中60%發(fā)生在大型醫(yī)院，特別是教學(xué)醫(yī)院。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行，還可以向院外傳播使流行范圍擴(kuò)大。研究顯示重癥監(jiān)護(hù)病房、住院日延長(≥7d)、機(jī)械通氣、導(dǎo)尿管和動(dòng)脈導(dǎo)管的留置、嚴(yán)重疾病狀態(tài)(如器官移植)、不適當(dāng)聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素、年齡≥60歲等都是導(dǎo)致產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥物的管理，臨床醫(yī)生要關(guān)注細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀，預(yù)測細(xì)菌耐藥變遷。（一）產(chǎn)（一）產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的

3、治療原則細(xì)菌感染的治療原則1、去除產(chǎn)ESBLs細(xì)菌產(chǎn)生的誘因。包括及時(shí)撥出各種侵入性導(dǎo)管、盡量縮短住院時(shí)間、嚴(yán)格抗菌藥物的使用原則等，同時(shí)應(yīng)防止產(chǎn)EBSLs細(xì)菌的醫(yī)院內(nèi)擴(kuò)散。2、產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)各種酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類、頭霉素類、酶抑制劑復(fù)合制劑等，也可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)和病情選擇氨基糖苷類抗菌藥物、氟喹諾酮類與上述抗菌藥物聯(lián)合治療。具體用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注到如下因素：(1)抗菌藥物臨床

4、應(yīng)用指征及目前關(guān)于藥物的首選與次選的推薦意見；(2)已經(jīng)使用的抗菌藥物的臨床療效及更換藥物后的臨床表現(xiàn)；(3)本院流行細(xì)菌耐藥性的流行情況；(4)減低耐藥性出現(xiàn)的策略；(5)抗菌藥物的價(jià)格。3、超廣譜β內(nèi)酰胺酶：細(xì)菌在持續(xù)的各種β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的選擇壓力下，被誘導(dǎo)產(chǎn)生活躍的及不斷變異的β內(nèi)酰胺酶，擴(kuò)展了其耐受頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟等第3代及第4代頭孢菌素，以及氨曲南等單環(huán)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的能力。當(dāng)懷疑產(chǎn)ESBLS時(shí)，即使體外試

5、驗(yàn)對(duì)某些青霉素類、頭孢菌素及氨曲南類抗生素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。4、應(yīng)該注意到，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)(3～4)d三代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對(duì)重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。（二）治療產(chǎn)（二）治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗菌藥物及使用的推薦意見細(xì)菌感染的抗菌藥物及使用的推薦意見1、碳青霉烯類：碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著，在嚴(yán)重感染或其

6、他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對(duì)可能的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護(hù)室的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，均可經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，可用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。我院目前有亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南。目前尚無確切臨床資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效是否優(yōu)于碳青

7、霉烯類單獨(dú)應(yīng)用，但大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。2、β內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑：產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復(fù)方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于β內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的臨床療效不夠理想，對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者，不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑

8、制劑復(fù)方中，以頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。應(yīng)該注意，當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量β內(nèi)酰胺酶或同時(shí)伴有外膜蛋白丟失時(shí)，β內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。3、頭霉素類：體外研究顯示，頭霉素類抗菌藥物對(duì)于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌具有良好的抗菌作用，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的次選藥物，也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。頭霉素類藥物包括頭孢米諾和頭孢西丁。需要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)酶(AmpC酶)，從而出現(xiàn)耐藥。如

9、果細(xì)菌同時(shí)有膜蛋白缺失也可引起細(xì)菌對(duì)頭霉素類耐藥。4、其他抗菌藥物：氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度感染(如尿路感染)，但產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)喹諾酮類的耐藥性不斷增加，限制了喹諾酮類藥物在產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染中的應(yīng)用。研究顯示，替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)EBSLs細(xì)菌有較好療效，磷霉素（我院新修訂的抗菌藥物供應(yīng)目錄中已收錄該藥）對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌所致的復(fù)雜性

10、或非復(fù)雜性下尿路感染有效率可達(dá)93.8%，呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。藥師提示：不同型別ESBLs對(duì)三代頭孢菌素的水解能力各不相同，體外實(shí)驗(yàn)也可能顯示產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素敏感，但臨床上使用三代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的療效很差。第四代頭孢菌素對(duì)ESBLs的穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素但仍能為ESBLs不同程度的水解，因此，不管體外試驗(yàn)結(jié)果如何，所有的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌均應(yīng)視為對(duì)第三、四代頭孢菌

11、素耐藥。（三）產(chǎn)（三）產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物治療的推薦方案產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的研究中對(duì)腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其產(chǎn)ESBLs率也最高。應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性，確定抗菌藥物治療方案。對(duì)輕至中度感染患者，首選復(fù)方β內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑制劑（藥物包括阿莫西林克拉維酸、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林克拉維酸等）。次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療（

12、藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等）。治療效果不佳者，換用碳青霉烯類抗菌藥物（藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南）。果考慮存在混合感染（例如糖尿病足感染），且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素治療。③有關(guān)聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)極少，且聯(lián)合治療有增加藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)，不建議任何聯(lián)合治療方案。利福平聯(lián)合夫西地酸治療皮膚軟組織感染的不良反應(yīng)明顯，不建議這種聯(lián)合。（4）插管部位的感染推薦5：對(duì)伴有明顯硬結(jié)、蜂窩組

13、織炎或菌血癥的靜脈輸注部位的嚴(yán)重感染，推薦靜脈應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療，輕癥感染可以口服藥物治療。2、泌尿系感染推薦6：對(duì)于單純的泌尿系感染，建議根據(jù)體外藥敏結(jié)果來選用呋喃妥因、甲氧芐胺嘧啶、復(fù)方新諾明等口服藥物治療。對(duì)于復(fù)雜的泌尿系感染，建議應(yīng)用糖肽類或達(dá)托霉素治療。3、骨、關(guān)節(jié)感染骨和關(guān)節(jié)感染需要復(fù)雜的外科綜合治療，抗菌藥物療程較長，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合外科措施來調(diào)整。利耐唑胺治療人工關(guān)節(jié)感染和慢性骨髓炎有效，但療程超過4周后的

14、不良反應(yīng)發(fā)生率增加，主要為嚴(yán)重的貧血和周圍神經(jīng)病長期應(yīng)用利耐唑胺的不良反應(yīng)較多，需要監(jiān)測肝功能、血常規(guī)和凝血功能。少量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示達(dá)托霉素治療骨和關(guān)節(jié)感染有效，在骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯混合物)中有較好分布。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示替加環(huán)素單獨(dú)應(yīng)用或與利福平聯(lián)合應(yīng)用對(duì)骨和關(guān)節(jié)感染治療有效。推薦7：MRSA骨和關(guān)節(jié)感染應(yīng)以外科綜合治療為基礎(chǔ)。建議靜脈應(yīng)用糖肽類單獨(dú)治療或聯(lián)合經(jīng)靜脈應(yīng)用利福平或夫西地酸鈉作為首選方案。急性假體MRSA感染，早期（癥

15、狀出現(xiàn)2d內(nèi)）手術(shù)對(duì)保存假體很重要。對(duì)于慢性假體感染，應(yīng)進(jìn)行外科清創(chuàng)、取出假體。沒有證據(jù)表明任何單藥或聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢。4、菌血癥和心內(nèi)膜炎推薦8：建議應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA菌血癥，療程至少14d。并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應(yīng)延長療程至6周。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查對(duì)于評(píng)估病情有重要意義。利耐唑胺療程一般不超過4周，如需延長療程需注意其不良反應(yīng)。達(dá)托霉素可以作為萬古霉素的替代選擇。5、呼吸道感染萬古霉素一

16、直被認(rèn)為是MRSA肺炎的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其臨床治療失敗率在40%以上?；仡櫺匝芯匡@示，萬古霉素治療失敗與劑量不足有關(guān)，建議血清谷濃度要在(15～20)mgL以上。萬古霉素聯(lián)合利福平或氨基糖苷類抗菌藥物的作用，未經(jīng)對(duì)照研究證實(shí)。去甲萬古霉素與萬古霉素療效相當(dāng)?？斩∵_(dá)福普汀的療效較萬古霉素差。利耐唑胺與萬古霉素在治療呼吸道MRSA感染的療效相當(dāng)?shù)瓦虬分委烳RSA引起的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎療效優(yōu)于萬古霉素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型利耐唑胺耐藥MRSA株、

17、表皮葡萄球菌和腸球菌，并且這與過度使用利耐唑胺有關(guān)，值得關(guān)注。非對(duì)照研究提示，抗MRSA治療對(duì)支氣管擴(kuò)張、COPD合并肺炎有一定意義，但尚缺乏對(duì)照研究。糖肽類在痰液的滲透性較差，替加環(huán)素尚未批準(zhǔn)用于呼吸道感染。社區(qū)獲得性MRSA感染，如果為紅霉素敏感株，也可選用克林霉素。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)呼吸道MRSA感染與定植的鑒別，減少抗MRSA藥物過度使用。推薦9：①建議應(yīng)用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA引起的肺部感染。②不伴肺炎的慢性化膿性肺病或支氣管擴(kuò)張

18、癥患者，抗MRSA治療的臨床意義尚不明確；利耐唑胺有良好肺組織穿透力，可用于此類患者的治療。6、眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染利耐唑胺可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染，但研究較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示利耐唑胺在眼部的滲透性好，并且較酸性的萬古霉素對(duì)眼部組織的毒性相對(duì)更小。推薦10：①對(duì)MRSA引起的深部眼睛感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議應(yīng)用萬古霉素單獨(dú)或聯(lián)合利福平治療，根據(jù)藥敏也可選用利耐唑胺或復(fù)方新諾明。②對(duì)靜脈治療無效的MRSA腦膜炎，可以考慮萬古霉

19、素鞘內(nèi)注射。③慶大霉素、夫西地酸鈉或氯霉素可以用于敏感細(xì)菌引起的眼睛淺部感染。7、外科手術(shù)感染的預(yù)防性用藥推薦11：①對(duì)有MRSA定植史或感染史且未清除者，或有MRSA帶菌的高危風(fēng)險(xiǎn)者在接受外科手術(shù)時(shí)需接受糖肽類預(yù)防感染。如估計(jì)患者有重新出現(xiàn)MRSA帶菌的可能或患者來自MRSA高流行的機(jī)構(gòu)，建議使用糖肽類治療。②對(duì)無RSA定植的患者，建議應(yīng)用氨基糖苷類預(yù)防葡萄球菌感染。（二）預(yù)防（二）預(yù)防MRSA發(fā)生和傳播發(fā)生和傳播定植和感染的患者是醫(yī)

20、院內(nèi)MRSA的最重要的宿主。在長期護(hù)理機(jī)構(gòu)、脊柱科、燒傷科、ICU等，MRSA定植率較高。前鼻孔拭子可以篩查出80%的MRSA攜帶者，結(jié)合其它部位的拭子可以將敏感性提高到92%。沒有明顯感染征象MRSA帶菌者，是重要的傳染源，可以把MRSA傳播給其他患者或醫(yī)護(hù)人員。1、建議對(duì)ICU、擬行血管外科或心臟外科手術(shù)的患者、透析患者和老年患者，入院前應(yīng)該進(jìn)行鼻拭子篩查MRSA。2、醫(yī)護(hù)人員中的鼻部MRSA帶菌者也是一個(gè)MRSA的來源有將MRSA

21、傳播給患者的風(fēng)險(xiǎn)。建議短期局部應(yīng)用抗菌藥物或嚴(yán)格遵守消毒隔離制度(口罩、手套、洗手或手消毒等)。接觸MRSA定植或感染患者的醫(yī)護(hù)人員應(yīng)篩查是否帶有MRSA菌株。3、去定植治療，不建議口服萬古霉素用于預(yù)防MRSA感染或清除局部定植。對(duì)于軟組織病變，清除MRSA應(yīng)選擇有全身活性的口服制劑或胃腸外制劑，并聯(lián)合使用有效的鼻軟膏(如莫匹羅星)。已經(jīng)出現(xiàn)莫匹羅星耐藥MRSA株，因此應(yīng)密切監(jiān)測當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r。4、隔離病房及屏蔽程序:建議將MRSA定植