多重耐藥菌感染的合理用藥

1、,多重耐藥菌感染的合理用藥,藥學(xué)部2018年3月29日,1.定義 多重耐藥菌（multi-drug resistance bacteria,MDRO）指對(duì)通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。2.常見類型 臨床常見的MDRO有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌

2、（MDR-AB）等。,,,,,MRSA,VRE,CRE,MDR-PA,,,,,,,MDR-AB,對(duì)異惡唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥的金黃色葡萄球菌株，稱之為MRSA。MRSA對(duì)目前已經(jīng)批準(zhǔn)的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有交叉耐藥性。耐藥機(jī)制：基因介導(dǎo)的藥物作用靶位的改變（主要）、滅活酶的產(chǎn)生、細(xì)胞壁通透性的改變、主動(dòng)外排泵等。,定義,2016CHINET耐藥監(jiān)測(cè),2012重慶耐藥監(jiān)測(cè),2013-2015 重慶三大片區(qū)二級(jí)及以

3、下醫(yī)院耐藥監(jiān)測(cè),,,,,,,,（一）皮膚及軟組織MRSA感染,膿皰?。?社區(qū)獲得性MRSA所致的膿皰病，建議局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星進(jìn)行治療（Ⅱ B）。蜂窩組織炎/外科傷口感染[1]： 較嚴(yán)重或有菌血癥高度風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議靜脈應(yīng)用糖肽類、利奈唑胺或達(dá)托霉素治療（ⅠB類） 如果考慮存在混合感染，且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素進(jìn)行治療（ⅠB類）,[1]Arbeit RD, MakiD, Tal

4、ly FP, et al. The safety and efficacy of dap tomycin for the treatment of comp licated skin and skin-struc-ture infections. Clin InfectDis, 2004, 38: 167321681.,（二）泌尿系MRSA感染,單純泌尿系感染：建議根據(jù)藥敏結(jié)果來選用呋喃妥因、甲氧氨芐嘧啶、復(fù)方新諾明等口

5、服藥物進(jìn)行治療（ Ⅱ 類）。復(fù)雜泌尿系感染：建議應(yīng)用糖肽類或達(dá)托霉素進(jìn)行治療（ Ⅱ 類）。達(dá)托霉素[2]經(jīng)腎臟排泄，其中2/3為原型藥物，治療革蘭氏陽性菌引起的復(fù)雜泌尿系感染，有效率高；替加環(huán)素、利奈唑胺等僅少部分經(jīng)尿液排除，不能在尿液中達(dá)到有效濃度。,[2]Wagenlehner FM, Lehn N, WitteW, et al. In vitro activity of dap tomycin versus linezolid

6、 and vancomycin against gram2positive uropathogens and amp icillin against enterococci, causing comp licated urinary tract infections. Chemotherapy, 2005, 51: 64269.,（三）骨、關(guān)節(jié)MRSA感染,建議靜脈應(yīng)用糖肽類單獨(dú)治療或聯(lián)合經(jīng)靜脈應(yīng)用利福平或夫西地酸鈉。,（四）

7、菌血癥和心內(nèi)膜炎（MRSA）,建議應(yīng)用糖肽類或利奈唑胺治療MRSA菌血癥，療程不少于14d。 （ Ⅱ 類）并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應(yīng)延長療程至6W。 （ Ⅱ 類）利奈唑胺療程一般不超過4W，如需延長療程需注意其不良反應(yīng)。達(dá)托霉素可作為萬古霉素的替代選擇。 （ Ⅱ 類）,（五）呼吸道MRSA感染,建議應(yīng)用糖肽類或利奈唑胺治療MRSA引起的肺部感染。（Ⅰ類）萬古霉素治療失敗與劑量不足有關(guān)，建議血清谷濃度要在

8、（15~20）mg/L以上。利奈唑胺治療MRSA引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎優(yōu)于萬古霉素。利奈唑胺具有較好的肺組織穿透力；達(dá)托霉素可被肺表面活性物質(zhì)滅活，不建議用于呼吸道感染。,（六）眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染,對(duì)MRSA引起的深部眼睛感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議應(yīng)用萬古霉素單獨(dú)或聯(lián)合利福平治療，也可選用利奈唑胺或復(fù)方新諾明。 （Ⅲ類）對(duì)靜脈治療無效的MRSA腦膜炎，可考慮萬古霉素鞘內(nèi)注射。,（七）外科手術(shù)感染的預(yù)防性用藥,對(duì)有MRS

9、A定植史或感染史且未清除者，在接受外科手術(shù)時(shí)需接受糖肽類預(yù)防感染。,耐藥機(jī)制：腸球菌通過合成低親和力的黏肽前體，使細(xì)菌的黏肽鏈末端成分發(fā)生改變，D-丙氨酰-D-乳酸或D-丙氨酰-D-絲氨酸代替了D-丙氨酰-D-丙氨酸，改變了萬古霉素的作用位點(diǎn)，消除了與萬古霉素結(jié)合的靶位，導(dǎo)致VRE的產(chǎn)生。VRE可分為vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanF、vanG不同表型和基因型，不同分型決定了對(duì)萬古霉素和替考拉寧的不同耐藥性。同時(shí)

10、，VRE耐藥基因可轉(zhuǎn)移給金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌。,2016CHINET耐藥監(jiān)測(cè),2012重慶耐藥監(jiān)測(cè),腸球菌耐藥情況,,,,,,,,,VRE抗感染治療原則：檢測(cè)細(xì)菌對(duì)所有可獲得抗菌藥物的敏感度，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物治療。對(duì)于不同部位感染VRE，綜合抗菌藥物敏感性和抗菌藥物在該組織的聚集濃度，決定使用何種抗菌藥物。,,,,（一）腹腔VRE感染,對(duì)萬古霉素和替考拉寧均耐藥,對(duì)萬古霉素耐藥，對(duì)替考拉寧敏感或部分敏感,,,大劑量氨

11、芐西林（8~12g/d，q4h~q6h （Ⅱ-3）氨芐西林舒巴坦 3g/次，q6h +鏈霉素 （0.5~1g/次，q12h）（Ⅱ-2）利奈唑胺 600mg qd或q12h（Ⅱ-1）替加環(huán)素 首劑100mg，之后50mg q12（Ⅱ-2）,替考拉寧 0.4g/d，bid（Ⅱ-1）替考拉寧 0.4g/d + 慶大霉素 （1-1.7）mg/kg）（Ⅱ-2）替考拉寧 0.4g/d + 環(huán)丙沙星 （200-400）mg/次，q12h（Ⅱ

12、-2）利奈唑胺 600mg qd 或 bid（Ⅱ-1）替加環(huán)素 首劑100mg，之后50mg q12h）（Ⅱ-2）,（二）泌尿系VRE感染,氨芐西林在尿道組織呈高濃度，因而對(duì)于VRE所致尿路感染，可單獨(dú)用氨芐西林治療，亦可聯(lián)合用藥（Ⅱ-1）,氨芐西林/他唑巴坦 3g/次 q6h氨芐西林/他唑巴坦 3g/次 q6h + 慶大霉素（1-1.7）mg/kg對(duì)替考拉寧敏感者，可考慮替考拉寧 0.4g/d + 慶大霉素/環(huán)丙沙星利奈唑胺

13、 600mg qd 或 q12h 呋喃妥因 100mg q8h ，磷霉素 （2-4g/d），療程 2-4周,（三）菌血癥和心內(nèi)膜炎（VRE）,國內(nèi)推薦的治療總原則是根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗菌藥物，及時(shí)、足量、足療程。,替考拉寧 400mg q12h+ 慶大霉素 （1-1.5）mg/kg q8h ，療程4~6周）（Ⅱ-2）利奈唑胺 600mg q12h，療程原則上小于4周（Ⅱ-1）達(dá)托霉素 6mg/kg/d）（Ⅱ-2）奎奴普丁/達(dá)

14、福普丁 7.5mg/kg ，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管（Ⅱ-2）,碳青霉烯類是治療腸桿菌科細(xì)菌最有效的藥物，但近年來隨著碳青霉烯類的廣泛和不合理使用，不斷出現(xiàn)耐碳青霉烯的腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE），其中最常見的是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其次為產(chǎn)酸克雷伯、陰溝腸桿菌等。,耐藥機(jī)制：產(chǎn)碳青霉烯酶（主要機(jī)制）膜孔蛋白缺失或改變外排泵過度表達(dá),治療CRE感染的抗菌藥物包括替

15、加環(huán)素、多粘菌素、磷霉素及氨基糖苷類。目前臨床多采用以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案/采用高劑量或者延長輸注的方式給予碳青霉烯類藥物。,替加環(huán)素,通過結(jié)合30s核糖體亞基干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。血藥濃度較低，目前主要用于CRE引起的腹腔、皮膚及肺部感染[3]。對(duì)CRE具有較高的體外敏感率，推薦與多粘菌素、碳青霉烯、氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用[4]。,多粘菌素,競爭性結(jié)合革蘭陰性菌外膜中的磷脂酸部分，可引起外膜通透性改變，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對(duì)CRE

16、具有良好的體外活性，研究表明，與替加環(huán)素、亞胺培南等聯(lián)用均具有很好的協(xié)同作用，能延緩耐藥菌株的出現(xiàn)[5]。,[3]Tarchini G．Tigecycline and bacteremia—the dangers ofpost hocanalysis ofpooled data[J]．Clin Infect Dis，2010，51(7)：867—868．[4]Sader HS，F(xiàn)arrel1 DJ Jones RN．Tigecycli

17、ne activity testedagainst multidrug—resistant Enterobacteriaceae and Acineto—bacter spp．isolated in us medical centers(2005—2009)[J]．Diagn Microbiol Infect Dis，20l1，69(2): 223—227．[5]Cant6n R Ak6va M Carmeli

18、et al Rapid evolution andspread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe[J]．Clin Microbiol Infect， 2012，18(5)：413-431．,磷霉素,對(duì)80%的CRE有抗菌活性，其中包括對(duì)粘菌素和替加環(huán)素敏感性降低的菌株[6]。研究表明，磷霉素靜脈制劑與多粘菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類及氨基糖苷類聯(lián)合治療CR

19、E所致的各種感染，總體有效率>80%。,CRE新型治療藥物,新一代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿維巴坦），與多種β-內(nèi)酰胺酶長效可逆結(jié)合，使酶失活。頭孢他啶/阿維巴坦已獲批準(zhǔn)上市，用于成人復(fù)雜性腹腔感染及復(fù)雜性尿路感染，但對(duì)于CRE感染治療的臨床數(shù)據(jù)有限。,[6]Kaase M ．Szabados F．Anders A．et a1．Fosfomycin suscept—ibility in carbapenem—resistant

20、 Enterobacteriaceae from Geriu—any[J]．J Clin Microbiol，2014，52(6)：1893—1897．,假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽胞及無莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵革蘭陰性桿菌。是常見的條件致病菌，也是醫(yī)院感染的主要病原之一。,2016CHINET耐藥監(jiān)測(cè),2012重慶耐藥監(jiān)測(cè),,,,,對(duì)銅綠有效的抗菌藥物,對(duì)多重

21、耐藥銅綠（包括耐碳青霉烯銅綠）引起的下呼吸道感染，指南[7] 推薦聯(lián)合用藥,β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類/喹諾酮類碳青霉烯類+喹諾酮類/氨基糖苷類喹諾酮類+氨基糖苷類雙β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林他唑巴坦+氨曲南）多粘菌素+ β-內(nèi)酰胺類/碳青霉烯類,[7]銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)（2014）.中華結(jié)核和呼吸雜志[J].2014,37(1):9-15,鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)感染最常見的部位是肺部，是院內(nèi)獲得性肺炎，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)肺

22、炎的重要致病菌。,2016CHINET耐藥監(jiān)測(cè),2012重慶耐藥監(jiān)測(cè),,,,,,,,藥物選擇,舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類的復(fù)合制劑：舒巴坦的劑量不超過4.0g/d，國外指南推薦可增至6.0g，甚至8.0g [8-9]碳青霉烯類：亞胺培南，美羅培南，1g，q6h或q8h多粘菌素類：多粘菌素E 2.5~5mg/kg/d替加環(huán)素：首劑100mg ，之后50mg q12h（組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，常需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[

23、10]）四環(huán)素類：米諾環(huán)素100mg q12h,[8]Fishbain J，Peleg AY．Treatment of Aeinetobacter infections．ClinInfect Dis，20I0．51：79-84．[9]Garnacho．Montero J，Amaya—Vill” R．Muhiresistant Acinetobacterbaurnannii infections：epidemiology and

24、 management．Curr OpinInfect Dis，2010．23：332．339．[10]Waites KB，Duffy LB，Dowzicky MJ．Antimicrohial susceptibility among pathogens collected from hospitalized patients in the United States and in vitro activity of tigecy

25、cline，a new glycyleyclin antimierobial．Antimierob Agents Chemother，2006，50：3479—3484．,對(duì)多重耐藥鮑曼（包括耐碳青霉烯鮑曼）引起的感染，推薦聯(lián)合用藥[11],舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑+碳青霉烯類/氨基糖苷類/米諾環(huán)素/多粘菌素多粘菌素E+含舒巴坦的復(fù)合制劑/碳青霉烯類替加環(huán)素+含舒巴坦的復(fù)合制劑/碳青霉烯類/多粘菌素E/喹諾酮類/氨基糖苷類,[11