口服胃滯留制劑

1、口服遲釋制劑,Oral delayed- release preparations,本節(jié)主要內(nèi)容,概述生物粘附材料口服胃內(nèi)滯留制劑口服小腸遲釋制劑口服結(jié)腸遲釋制劑,,口服遲釋制劑：系指藥物經(jīng)口服后直接輸送到胃腸道某一特定部位，再以速釋或緩釋、控釋給藥的劑型。,制備遲釋制劑的目的：①改善藥物在胃腸道吸收，避免在胃腸生理環(huán)境下失活；②治療胃腸道局部疾病，提高療效，降低毒副作用；③避免緩、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響而吸收不完全、

2、個體差異大等。,概 述,胃腸道的組成,胃腸道是由胃、小腸和大腸,小腸是由空腸、 回腸、盲腸三部分組成,大腸是由升結(jié)腸、 橫結(jié)腸、降結(jié)腸三部分組成,根據(jù)胃腸道不同病灶部位與藥物的吸收部位，口服定位系統(tǒng)可分為：口服胃滯留制劑、口服小腸遲釋制劑、口服結(jié)腸遲釋制劑。,一、生物粘附材料,按其來源不同可分為： 1.天然粘附材料 2.半合成粘附材料 3.合成粘附材料,,三大類,胃腸道粘膜表面的上皮細(xì)胞能分泌一種主要含糖蛋白的

3、粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差異。糖蛋白的寡聚糖側(cè)鏈約為63％，其余為蛋白內(nèi)核，分子中有酸性基團(tuán)，在pH>2.6的環(huán)境中酸性基團(tuán)發(fā)生離解，分子中的離子及極性基團(tuán)是電性吸引的粘附作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。,粘附機(jī)理,1.天然粘附材料,常用的有：多糖類物質(zhì)果膠、殼聚糖、葡萄糖、海藻酸鹽、巖藻糖胺、硫酸軟骨素、植物凝血素；明膠、淀粉；植物凝集素等。,天然粘附材料特點(diǎn)： 生物相容性好、 毒性低， 有些天然材料還具

4、有生物降解性。,因?yàn)樗鼈兌己衅鹫掣阶饔玫幕钚曰鶊F(tuán)，如羥基、羧基、羰基或氨基等，可與粘液糖蛋白以氫鍵結(jié)合。,天然的多糖類物質(zhì)具有生物粘附作用,,？？？,常用的有：纖維素的衍生物以及天然材料衍生物，如：羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲纖維素(HPMC)及羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲殼素及衍生物等。,特點(diǎn)： 來源廣、成本低、具有生物惰性。,2.半合成粘附材料,纖維素衍生物和粘液糖蛋白之間存在：氫鍵、范德華力、疏水鍵等可導(dǎo)

5、致生物粘附。,纖維素衍生物具有生物粘附作用,,？？？,甲殼素是一種多聚氨基糖，分子中的氨基、羥基，與粘液的糖蛋白形成氫鍵而粘附。,甲殼素及衍生物具有生物粘附作用,,？？？,是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸為主干的聚合物。 目前以卡波姆應(yīng)用最廣?？ú肥潜┧崤c烷基蔗糖交聯(lián)聚合而成，按其聚合度和比例的差異可分為多種型號，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡波姆934p毒性最小，應(yīng)用最廣。,特點(diǎn)： 合成粘附材料成本低， 有

6、統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,3.合成粘附材料,卡波姆的生物粘附能力主要來自分子中的 羥基、羧基及表面活性作用。 由于卡波姆的粘附力太強(qiáng)，有時能損傷粘膜表面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以便調(diào)節(jié)其粘附強(qiáng)度,卡波姆具有生物粘附作用,,？？？,二、口服胃滯留制劑,,,是一類能延長藥物在胃內(nèi)滯留時間、增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度、降低毒副作用、穩(wěn)定血藥濃度、減少服藥次數(shù)、提高臨床療效的新型制劑。,概念,胃內(nèi)滯留型制劑在胃內(nèi)的停留時間較一

7、般制劑長(通常>4 h)，通過制劑中聚合物的作用緩慢釋放藥物，從而提高藥物的生物利用度,,特點(diǎn),根據(jù)藥物制劑在體內(nèi)的大小、比重及作用機(jī)制，將胃內(nèi)滯留型釋藥系統(tǒng)分為三種類。,胃內(nèi)漂浮型,胃內(nèi)膨脹型,胃壁黏附型,分類,1.胃內(nèi)漂浮型滯留系統(tǒng),是指根據(jù)流體動力學(xué)平衡（HBS）原理設(shè)計，口服后可以維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，該制劑于胃液中呈漂浮狀態(tài)。,口服胃液后，外層凝膠膨脹，在制劑表面形成一層凝膠屏障，防止骨架水化速度

8、過快，維持骨架密度小于胃內(nèi)容物密度(1.004～1.01)而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影響，成為長時間滯留于胃中的藥物貯庫,藥物從凝膠骨架中緩慢向胃液中遷移，直到所負(fù)載的藥物釋放完全。,HBS型胃漂浮制劑的原理,組成,藥物、親水凝膠骨架材料（一種或多種）附加劑等。制成的膠囊劑、片劑或其他劑型。,親水凝膠骨架材料,HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、,可溶性或不溶性海藻酸鹽、果

9、膠、洋槐豆膠、金合歡膠、羅望子膠、黃原膠和瓊脂等。,附加劑,①助漂劑即疏水且相對密度較小的單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蠟、硬脂酸等，但用量太大會影響藥物的釋放,②發(fā)泡劑即一些碳酸鹽與枸櫞酸聯(lián)合使用，遇胃酸，產(chǎn)生CO2氣體，并包被于表面凝膠層，有助于減輕制劑密度，增加漂浮力；,③致孔劑或阻滯劑 :乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸樹脂等 ④調(diào)節(jié)流動性及可壓性 :微晶纖維素或微粉硅膠 但應(yīng)控制加入量，以防影響制劑漂

10、浮,理想的HBS型胃內(nèi)漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)應(yīng)具有以下特征：,①骨架必須具有一定的強(qiáng)度以形成連續(xù)的凝膠屏障；②必須維持制劑的密度小于胃內(nèi)容物密度；③骨架溶蝕必須緩慢以維持藥物貯庫作用。,哪些藥物適合制備HBS型胃內(nèi)漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)？？？,①因腸道pH太高而溶解度降低的藥物如吠喃苯胺酸；②主要于胃內(nèi)發(fā)揮作用的藥物如抗酸藥；③在小腸上部有特殊吸收部位的藥物如維生素B2；④主要從胃部吸收的許多酸性藥物；⑤需要控緩釋的大多數(shù)藥物（旨在

11、改善生物利用度）。但胃內(nèi)不穩(wěn)定或刺激性太大的藥物不宜設(shè)計成胃內(nèi)滯留型制劑。,影響漂浮性能的因素,材料的選用 制備工藝的影響 干制劑的密度和持浮力 生理因素的影響,2．胃內(nèi)膨脹型滯留系統(tǒng),胃內(nèi)膨脹型制劑是一種可在胃內(nèi)迅速膨脹至無法通過幽門進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統(tǒng)。膨脹劑的選擇是此給藥系統(tǒng)設(shè)計的關(guān)鍵。直徑大于2mm的顆粒需要胃研磨至小于2mm時才會被排空。,為安全起見，膨脹型胃內(nèi)滯留制劑在臨床使用前應(yīng)具備如下

12、條件：,①系統(tǒng)應(yīng)盡量不影響胃的蠕動； ②系統(tǒng)邊緣應(yīng)較鈍，以免損傷胃黏膜； ③系統(tǒng)不會因其在胃內(nèi)滯留時間較長而導(dǎo)致組織損傷。 為避免組織損傷，系統(tǒng)降解應(yīng)適當(dāng)加快。,該類給藥系統(tǒng)希望把藥物結(jié)合在胃粘膜或上皮細(xì)胞表面，達(dá)到延長胃內(nèi)滯留時間的目的 。基本機(jī)制：聚合物同粘膜通過靜電吸引或由于水化形成氫鍵而相互結(jié)合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明陰離子型聚合物的結(jié)合能力高于中性及陽離子型聚合物。由于胃內(nèi)特殊的生理環(huán)境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且總處于更新之中），

13、使得這種給藥系統(tǒng)可行性較小。,3．胃壁黏附型滯留系統(tǒng),報道較多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同時合用吸收促進(jìn)劑如殼聚糖及其衍生物，可增強(qiáng)其透過細(xì)胞的能力，提高黏附性能。,為了防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳?，可制成口服小腸遲釋制劑，常稱口服腸溶制劑，它在胃的生理環(huán)境不釋藥，而按預(yù)定要求在小腸完全釋放。,三、口服小腸遲釋制劑,口服結(jié)腸遲釋制劑(oral colon delayed-relase preparations)

14、亦稱結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oral colon-specific drugd elivery systems，OCDDS)，可避免口服藥物在消化道上段的被破壞或釋放，而在人體結(jié)腸釋藥發(fā)揮局部或全身治療作用。,四、口服結(jié)腸遲釋制劑,,結(jié)腸部位的特點(diǎn)是：它比胃與小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時間長而酶活性較低，可以使藥物具有較高的生物利用度，且可延長藥物吸收時間，哮喘、高血壓等有一定意義；結(jié)腸釋藥對治療結(jié)腸局部病變（如Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、結(jié)腸性

15、寄生蟲病等）特別有效；而在胃腸道上段易降解的肽類和蛋白質(zhì)類藥物，均可制成口服結(jié)腸遲釋制劑使用。,按照釋藥原理，OCDDS可大致分為四類，時滯釋藥型給藥系統(tǒng)；pH依賴型給藥系統(tǒng)；酶解型給藥系統(tǒng)；壓力控制型給藥系統(tǒng)。,分類,利用口服藥物達(dá)到結(jié)腸的時間(5-12h)，即利用時滯效應(yīng)設(shè)計，但因在結(jié)腸停留的時間受到食物的影響，最好對食物加以控制； 或者同時采用pH敏感材料或?qū)Y(jié)腸有粘附性的材料，才能取得較好效果。,時滯釋藥型,通常消化

16、道中胃的pH為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，結(jié)腸為6.5～7.5。利用在高pH環(huán)境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸樹脂包衣，可使藥物在較低pH環(huán)境的胃、小腸部位不釋放，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位給藥。 單憑pH敏感來設(shè)計不太可靠，通常可以與時滯型結(jié)合，以便提高結(jié)腸釋藥的效果。,pH依賴型,利用某些只能在結(jié)腸部位特有的微生物產(chǎn)生的酶的作用下降解的聚合物，而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的給藥系統(tǒng)稱為酶解型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。,酶解型,作用機(jī)制,結(jié)腸內(nèi)有大

17、量的細(xì)菌，細(xì)菌可占固體總量的20%～30%，某些細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等物質(zhì)。許多高分子材料如果膠、瓜爾膠、偶氮類聚合物和α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、 -環(huán)糊精等在結(jié)腸被這些酶所降解。這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解。,偶氮聚合物：是一種含有氮氮雙鍵類材料，只有在結(jié)腸細(xì)菌偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解，是結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)

18、的適宜材料。 多糖類：如葡聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉和果膠等。,酶解型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)常用的材料,壓力控制型釋藥不僅依賴于膠囊的大小、包衣的厚度和高難的制藥技術(shù)，而且依賴于人體結(jié)腸內(nèi)壓力。 在人體正常的24ｈ晝夜節(jié)律下，結(jié)腸內(nèi)壓力受各種生理條件因素影響變化很大，導(dǎo)致藥物釋放個體差異較大，不能確保藥物預(yù)期內(nèi)釋放。,壓力控制型,pulsatile drug delivery system,脈沖式和自調(diào)式給藥系統(tǒng),一、概 述,脈

19、沖式給藥系統(tǒng)(pulsatile drug delivery system) 又稱定時釋放系統(tǒng)是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按時辰藥理學(xué)和時辰治療學(xué)原理設(shè)計的新型控釋給藥系統(tǒng)。,,特點(diǎn),≠,控釋制劑,脈沖式給藥系統(tǒng),避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。,其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而根據(jù)生理治療需要，在疾病發(fā)作前按預(yù)定時間單次或多次釋放藥物，可有效地預(yù)防和治療疾病，減少藥物可能引發(fā)的副作用。,,因