孕產(chǎn)婦及兒童基因檢測

1、孕期，如何促進(jìn)母子安康？,中國健康促進(jìn)基金會20141012,優(yōu)生優(yōu)育的三大目標(biāo),,,,,,,,,,是否有流產(chǎn)風(fēng)險？,胎兒機(jī)體和心智發(fā)育是否正常？,是否發(fā)生孕期或產(chǎn)后抑郁癥？,1,2,3,孕期母子安康的三大危險因素,是否有流產(chǎn)風(fēng)險？,約有20%的懷孕會因流產(chǎn)而終止。流產(chǎn)比例隨孕婦年齡而增加，24歲以下的婦女，流產(chǎn)率為9.5%；30歲以上的婦女，流產(chǎn)率為11%；40歲以上的婦女，流產(chǎn)率為33%；44歲以上的婦女，流產(chǎn)率則高達(dá)53%。

2、主要原因：孕婦機(jī)體無法正常利用葉酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遺傳因素等。,胎兒機(jī)體和心智發(fā)育是否正常？,約5.4%的兒童弱智。其中，智商在70以下（智力減低）的，占3%，智商在70~79（臨界智力）的，占8% 。主要原因：孕婦機(jī)體無法正常利用葉酸、甲狀腺功能減低、遺傳因素等。,是否發(fā)生孕期或產(chǎn)后抑郁癥？,約15%~40%的孕產(chǎn)婦發(fā)生孕期和產(chǎn)后抑郁癥。主要原因：孕婦機(jī)體無法正常利用葉酸、甲狀腺功能減低等。,保胎用葉酸，葉酸要起

3、效，基因是前提,葉酸本身沒有治療作用，需經(jīng)過體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性體才有促進(jìn)胎兒神經(jīng)生長、抗抑郁等作用。約30%的中國孕婦由于遺傳因素導(dǎo)致無法正常利用葉酸，服用葉酸無效，導(dǎo)致胎兒智力發(fā)育不良。約40%的中國孕婦由于基因部分突變，服用葉酸效果不理想。葉酸利用障礙的婦女易患乳腺癌。,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Apr;18(4):1101-1110,葉酸正常代謝,葉酸體內(nèi)活性體——5-甲基四氫

4、葉酸鹽,5-甲基四氫葉酸鹽是胎兒和胎盤發(fā)育的必須營養(yǎng)成分。血中5-甲基四氫葉酸鹽水平低的孕婦，會發(fā)生高同型半胱氨酸血癥。同型半胱氨酸會損失血管內(nèi)皮，導(dǎo)致胎盤血管和內(nèi)皮細(xì)胞病變，在妊娠早期流產(chǎn)的風(fēng)險高，或?qū)е绿合忍焐窠?jīng)管缺陷，,亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）,MTHFR是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，催化5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸。人類MTHFR基因位于染色體1p36.3，其基因主要存在兩種多態(tài)類型，分別為677C/T和

5、1298A/C基因突變 。MTHFR基因667位堿基C被T置換，導(dǎo)致編碼MTHFR蛋白葉酸結(jié)合區(qū)域222位由丙氨酸替換為纈氨酸，MTHFR基因1298位A替換為C突變導(dǎo)致谷氨酰胺被丙氨酸取代。,正常情況下，人體的MTHFR 667基因?yàn)镃C型，具有正常的酶活性和轉(zhuǎn)化能力；CT型，酶活性下降40%，流產(chǎn)風(fēng)險增加1.38倍；若成為TT型，酶活性下降70%，流產(chǎn)風(fēng)險增加2.54倍。677T基因型，是發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)以及胎兒神經(jīng)管發(fā)育異常的高

6、危因素。,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:1171–1177,MTHFR677C/T與流產(chǎn)風(fēng)險,正常人群為MTHFR 1298AA基因型，一旦發(fā)生基因突變，成為AC或CC基因型，亦可導(dǎo)致MTHFR酶活性降低。在中國人中，帶有MTHFR 1298基因突變的人較多 。,PLoS ONE 8(3): e57917.,MTHFR1298A/C與流產(chǎn)風(fēng)險,,MTHFR 1298C基因也是習(xí)慣性流產(chǎn)的高危因素，有62.

7、79%的習(xí)慣性流產(chǎn)，與MTHFR 1298基因從A變?yōu)镃相關(guān)。MTHFR 1298CC基因型孕婦，流產(chǎn)風(fēng)險增加2.23倍。,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:1171–1177,MTHFR677C/T和1298A/C綜合判斷流產(chǎn)風(fēng)險,http://biobirths.com/mthfr-and-your-pregnancy,Arch Gynecol Obstet (2013) 288:1171–1177,,

8、當(dāng)患者是MTHFR 677TT基因型時，即使將普通葉酸的服藥劑量從每天100μg，提高到每天4000μg，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。,Am J Clin Nutr 2011;93:1365–72,對于MTHFR 677TT和MTHFR 1298CC基因型的孕婦，每天服用葉酸片（400μg/片，一天一片），無效,MTHFR677C/T和1298A/C判斷胎兒神經(jīng)及心理發(fā)育不良的風(fēng)險,Bayley Mental Develop

9、ment Index at 24 mo of age (MDI-24)（24個月兒童Bayley心理發(fā)展指數(shù)），是評價3歲以下嬰幼兒總體能力的金標(biāo)準(zhǔn)。它評估全面的神經(jīng)發(fā)育狀況，包括語言與視覺機(jī)能，解決問題的能力（智力指數(shù)MDI）和精細(xì)與粗大運(yùn)動機(jī)能（運(yùn)動發(fā)育指數(shù)PDI）。,,若孕婦為MTHFR 677C和1298A基因型，新生兒MDI-24的評分為93.3±1.2；而基因型為MTHFR 677T和1298A的孕婦，其所生的孩子

10、的MDI-24評分則僅為89.9±0.8，發(fā)育滯后。,Am J Clin Nutr. 2010;92:226–34,胚胎供血異常，也會導(dǎo)致流產(chǎn),胚胎的正常發(fā)育，依賴于充分的血液供應(yīng)。纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血漿纖溶系統(tǒng)的主要抑制物，導(dǎo)致纖溶活性降低，體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)失去平衡，造成血栓形成，從而使得胚胎供血不足，導(dǎo)致自然懷孕流產(chǎn)，也會導(dǎo)致體外受精的受精卵著床失敗。PAI-1基因啟動子區(qū)在轉(zhuǎn)錄開始部位上游的6

11、75bp處，插入（缺失）一個堿基G，形成一種4G/5G基因多態(tài)性。 4G/5G多態(tài)性與血漿PAI-1活性有密切相關(guān)性，4G等位基因會導(dǎo)致血漿PAI-1升高。,PAI-1基因與流產(chǎn)風(fēng)險,PAI-1正?；蛐停∟ormal）為5G/5G；發(fā)生一個基因突變（Heterozygote），為5G/4G，此時，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)或體外受精不著床的風(fēng)險，是正常人的3~4倍；發(fā)生兩個基因突變（Homozygote），為4G/4G，此時，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)

12、或體外受精不著床的風(fēng)險，是正常人的44~55倍。,,J Assist Reprod Genet (2014) 31:121–124,與正常人群（Control）的比較，PAI-1基因型在發(fā)生過不同次數(shù)習(xí)慣性流產(chǎn)（RM）及體外受精不著床（IF）的人群中（Case）的分布頻率,,與正常人比較，不同PAI-1基因型，發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)（RM）及體外受精不著床（IF）的風(fēng)險倍數(shù),J Assist Reprod Genet (2014) 31:12

13、1–124,孕婦甲狀腺功能減低，會導(dǎo)致新生兒智商減低,甲狀腺功能減低的孕婦約占2%~3%。約10%的中國孕婦發(fā)生妊娠甲狀腺功能減低。孕婦甲狀腺功能減低，會導(dǎo)致胎兒大腦發(fā)育遲滯，從而導(dǎo)致新生兒成年后心智發(fā)育異常 。孕婦甲狀腺功能減低，其生出的孩子，與甲狀腺功能正常的孕婦生出的孩子相比，智商減低4分。 甲狀腺功能減低孕婦，若未給予甲狀腺素治療，其生出的孩子，與正常孕婦相比，智商則減低7分，有19%的孩子智力評分僅為85分或更低（弱智）

14、 。,N Engl J Med，1999，341:549-555；Clinical Endocrinology, 35, 41-46.Clinical Endocrinology & Metabolism, 18, 225–248；Thyroid, doi: 10.1089/thy.2013.0215.,如何篩查危險因素？,檢測流產(chǎn)風(fēng)險基因 MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5G檢查孕

15、婦甲狀腺功能其他檢查 如自身免疫性疾病檢查，胎兒先天性甲狀腺功能減低等，發(fā)病率極低，僅為五千分之一。,不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)，父親也該查風(fēng)險基因,胎兒攜帶的流產(chǎn)風(fēng)險基因MTHFR，可從父母雙方獲得，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)時，也應(yīng)該篩查父親的流產(chǎn)風(fēng)險基因：MTHFR 677和MTHFR 1298等,http://biobirths.com/mthfr-and-your-pregnancy,危險因素的干預(yù),MTHFR基因異常服

16、用三代葉酸（5-甲基四氫葉酸）。由于維生素B12與5-甲基四氫葉酸鹽起協(xié)同作用，應(yīng)配合使用較大劑量的維生素B12。服用含有三代葉酸、維生素B12和天然甲狀腺素原的“慧心果”孕婦營養(yǎng)補(bǔ)充劑。,,“慧心果”為含有三代葉酸（6S-5MTF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（TYR-MET-MetVB12）和天然甲狀腺素原（TYR-ORGANIN-IODINE）等成分的營養(yǎng)補(bǔ)充劑?？芍苯友a(bǔ)充葉酸的活性代謝物，激活隨后的甲基化途徑，保護(hù)胎兒神經(jīng)、心智發(fā)育正常

17、。減少孕產(chǎn)婦抑郁癥和乳腺癌的風(fēng)險。,,PAI-1基因異常 無論MTHFR基因異常，或PAI-1基因異常，采用改善血供的藥物，都有助于預(yù)防血供不足導(dǎo)致的流產(chǎn)，包括：低分子肝素及阿司匹林（81mg）等 。,http://www.stephenwellsmd.com/mthfr.htm,,甲狀腺功能減低可使用相應(yīng)的藥物，如口服甲狀腺素片等?！盎坌墓?富含有機(jī)碘及天然甲狀腺素原，能在機(jī)體內(nèi)快速形成二碘酪氨酸，兩個二碘酪氨酸能快速結(jié)

18、合，成為四碘甲腺原氨酸，即T4，從而快速彌補(bǔ)T4缺乏。,在智慧的原點(diǎn)，助寶寶起飛,根據(jù)聯(lián)合國人口基金會最新的調(diào)查資料，弱智兒童大約占兒童人口總數(shù)的5.4%。其中，智商在70以下（智力減低）的，占3%，智商在70~79（臨界智力）的，占8% 。弱智因素復(fù)雜，包括產(chǎn)前、產(chǎn)程和產(chǎn)后因素等。,http://www.unfpa.org/swp/#ref_state-of-world-population-2013,兒童智力發(fā)展的三個關(guān)鍵因素,胚

19、胎時期智力的發(fā)育兒童時期智力的發(fā)育后天認(rèn)知力的發(fā)育,胚胎時期智力的發(fā)育,妊娠3個月時，腦細(xì)胞發(fā)育進(jìn)入第一個高峰時期。4~5月時，腦細(xì)胞仍處于高峰時期，并偶爾出現(xiàn)記憶痕跡。6個月時，大腦表面出現(xiàn)溝回，大腦皮層的層次結(jié)構(gòu)也基本定型。這階段保胎最重要，孕產(chǎn)婦MTHFR基因突變以及甲狀腺功能減低，都會影響胎兒的智力發(fā)育。,兒童時期智力的發(fā)育,孩子的大腦3歲以前發(fā)展最快，5歲以前已完成大腦發(fā)育的80%，7~8歲的兒童大腦關(guān)球繼續(xù)發(fā)育，腦

20、重由6歲時的1200克增至1300克，接近成人的腦重。這一階段，影響胎兒智力發(fā)育的原因較多，有先天性甲狀腺功能減低、苯丙酮尿癥、唐氏綜合征等罕見遺傳病。目前已明確較多孩子智力發(fā)育的是II型脫碘酶基因突變和甲狀腺功能減低。,,2014年報道，若孩子有II型脫碘酶基因突變（DIO2 T/C），同時伴有后天甲狀腺功能減低，這兩個因素疊加在一個孩子身上，同時作用，導(dǎo)致孩子智商低于85分（弱智）。,,在英國，13.5%的兒童為DIO2 T/C基

21、因突變者。其中，有些兒童同時伴有甲狀腺功能減低，由此引起3.71%的兒童成為弱智。 在中國，約23%的兒童為DIO2 T/C基因突變者。這些孩子如果同時伴有甲狀腺功能減低，則也很可能成為弱智者。對孩子先篩查DIO2 T/C基因，對于基因異常的孩子，需要連續(xù)監(jiān)測其血液游離T4水平（8歲前，每年監(jiān)測1~2次），一旦有異常，及時干預(yù)。,The Lancet, 2014，383：S100http://www.ncbi.nlm.n

22、ih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=225014,后天認(rèn)知力的發(fā)育,6~9歲，是孩子認(rèn)知能力發(fā)育的高峰。C15orf60 G/A基因（第十五號染色體第60開放閱讀框基因），與孩子的認(rèn)知能力有關(guān)。AA型的孩子，比AG和GG型，左側(cè)大腦皮質(zhì)稍薄，導(dǎo)致語言和非語言IQ評分稍低應(yīng)強(qiáng)化語音和行為訓(xùn)練，提高認(rèn)知能力。,Molecular Psychiatry，2014，1–12,MTHFR基因突變，也影響孩子在

23、青少年時期的智商,對于基因突變導(dǎo)致MTHFR酶活性下降的孩子，飲食獲取的葉酸，不能有效轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致智力下降。 MTHFR 677TT基因型的孩子，其總體認(rèn)知能力僅為48.4分；而MHTFR 677CC基因型的孩子，其總體認(rèn)知能力則高達(dá)55.3分。,J Pediatr 2010;156:978-84,基因檢測有助于孩子智力的改善,新生兒及6歲以前的兒童檢查四個基因：DIO2 T/C、C15orf60 G/A、MTHFR 677C

24、/T、MTHFR 1298A/C，判斷不能維持孩子正常智力的遺傳風(fēng)險因素，從而采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。DIO2 T/C基因突變的孩子，1~8歲期間，每年監(jiān)測T4水平，判斷智力發(fā)育風(fēng)險，以及認(rèn)知力情況。根據(jù)檢測結(jié)果，實(shí)施對應(yīng)的干預(yù)措施。,遺傳風(fēng)險因素的干預(yù),DIO2 T/C基因突變，并伴T4減低者，可以通過治療，改善甲狀腺功能。服用甲狀腺素或左甲狀腺素（優(yōu)甲樂）；服用 “慧心果”兒童營養(yǎng)補(bǔ)充劑 。MTHFR 677和1298基因突變者