新生兒真菌感染

1、新生兒真菌感染,,,流行病學,一項6家NICU調(diào)查顯示：出生體重3 d的新生兒中發(fā)病率約為1.2％，極低體重兒約3.1％，在超低體重兒約5.5％，總病死率為22.9％，而未發(fā)生真菌感染的新生兒病死率為4.7％,病原菌,念珠菌屬，最常見，尤以白色念珠菌為主。近年來，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趨勢曲霉菌屬，僅次于念珠菌的常見病原菌，寄生于人體指甲板、趾間及口咽等部位，可通過皮損或呼吸道侵入人體隱球菌屬，多存在于鴿糞和腐爛的水

2、果中。感染者多為嚴重免疫缺陷患者，尤其T細胞功能缺陷(如人類免疫缺陷病毒)組織細胞質(zhì)菌，為最主要的真性致病菌，僅存在于鳥類糞便及土壤中，孢子經(jīng)呼吸道吸入機體引起感染。,酵母菌種的變化進展,,菌名 85-92年 (％) 96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌 1-6 14-21光滑念珠菌

3、 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌 1 2-5新型隱球菌 1 1-5,,57309株酵母菌中前10位的菌株,,菌名 株數(shù) ％ 白念珠菌 38833 67.8光滑念珠菌 5611

4、 9.8熱帶念珠菌 2990 5.2近平滑念珠菌 2628 4.6念珠菌屬2583 4.5克柔念珠菌1206 2.1其它念珠菌1158 2.0新型隱球菌 688 1.2

5、季也蒙念珠菌 365 0.6葡萄牙念珠菌 274 0.5,徐英春，王澎，陳民鈞。中國抗感染化療雜志 2003，3：187-190,,臨床真菌病原體感染的變遷特點,念珠菌感染為主，但呈下降趨勢白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上

6、的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢重癥病例日益增多,,李秋平等報道，18例機械通氣新生兒合 并深部真菌感染(均為尸檢證實)，其中早產(chǎn)兒16例。尸檢結(jié)果顯示，曲霉菌8例、白色念珠菌6例、毛霉菌4例說明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死亡病例組中所占比例大于念珠菌。,高危因素-1,新生兒深部真菌感染最重要的一個高危因素是以前有過真菌感染灶的出現(xiàn)大約10%的早產(chǎn)兒在生后第1周將會患念珠菌感染，胃腸道是念珠

7、菌移生定植的第一場所,高危因素-2,1998一2005年間收住sani‘Anna醫(yī)院所有體重<1509的新生兒，通過每周的監(jiān)測培養(yǎng)確定有真菌定植患者201例：深部真菌感染51例相關因素有：低體重、胎齡小、使用三代頭孢菌素、氣管插管、住院時間、細菌感染、留置中心靜脈導管、氣管插管、胃管以及具有3個多部位真菌定植等因素logistic回歸分析結(jié)果:留置中心靜脈導管和有多部位真菌定植為繼發(fā)深部真菌感染的高危因素,高危因素-3,Fre

8、zza 等回顧分析了1994-2001年住NICU 所有體重<1.25kg患兒233機械通氣治療的患兒中20 例發(fā)生肺部念珠菌病結(jié)果提示機械通氣持續(xù)時間、羊膜早破是發(fā)生肺部念珠菌病的高危因素。,高危因素-4,sailnan 等進行了更嚴密的研究、系統(tǒng)地評估了新生兒念珠菌感染的高危因素結(jié)果提示:胎齡7d;休克或凝血功能障礙等。,,,,,,念珠菌血癥的高危因素,血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素,念珠菌血癥的發(fā)病

9、率(%),高危因素-5,早產(chǎn)兒機械通氣l周以上應用2種以上廣譜抗生素應用中心靜脈導管使用激素,診 斷,擬診：宿主高危因素+臨床特征或宿主高危因素+微生物標準；臨床診斷：宿主高危因素+臨床特征+微生物 標準或擬診+治療效果；確診：組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)真菌孢子或菌絲或者血液、腦脊液、胸腔液等無菌性體液中真菌培養(yǎng)陽性(金標準)，而非無菌部位分離出真菌則需要和污染及真菌定植進行鑒別。,深部真菌感染的特點,臨床表現(xiàn)的復雜性、多樣性

10、兩高：高發(fā)病率和高死亡率兩低：低臨床診斷率和低實驗室診斷率一快：病情發(fā)展快,,,深部真菌感染的臨床表現(xiàn),應用廣譜抗菌素后體溫反而升高體溫高而血白分正?；蜉p度升高，血小板急速下降出血：氣道出血、上消化道出血、尿道出血、病灶出血胃腸功能衰竭：腹脹、腸蠕動消失、應激性潰瘍大出血不能解釋的肝功能損害不能解釋的神志改變,新生兒深部真菌感染的臨床特點,無有特異性，臨床與細菌感染無法鑒別低體溫、喂養(yǎng)不耐受、呼吸困難及頻繁 呼吸

11、暫停、心動過緩、血壓低、腹脹及無明顯原因的病情迅速惡化等都要考慮到真菌感染的可能,實驗室診斷的相關問題-1 ---體液培養(yǎng),深部真菌感染的金標準：血、尿、腦脊液或其他清潔部位的真菌分離標本結(jié)合臨床表現(xiàn)血培養(yǎng)證據(jù)可靠但陽性率不高，特別對于早產(chǎn)兒影響因素：血標本量，lmL血檢測出微生物的概率是65%或更低，低濃度和低比例的重復試驗降低了培養(yǎng)基生長的概率單純痰培養(yǎng)的念珠菌陽性意義不大，如鏡檢發(fā)現(xiàn)大量念珠菌的菌絲，說明念珠菌

12、處于致病狀態(tài)，結(jié)合臨床癥狀則具有診斷意義因尿道內(nèi)有真菌寄居，尿檢陽性時要結(jié)合臨床資料組織中發(fā)現(xiàn)真菌可明確診斷,實驗室診斷的相關問題-2 ---真菌特有成分和代謝產(chǎn)物的檢測,有助于早期診斷。優(yōu)點：診斷迅速、能定量、采樣和分析程序簡便1、血清半乳甘露聚糖：是真菌細胞壁上的多聚抗原， 曲霉菌感染早期即可檢測到。對曲霉菌肺炎診斷敏 感度達85.7％，特異度達95.73％2、血清l,3一B—D葡聚糖：存在

13、于念珠菌和曲霉菌等細胞壁中, 可通過監(jiān)測含量變化，提示療效，不受內(nèi)毒素或抗生素的影響。敏感度約90％，特異度100％。但需注意血液透析及使用血漿制品的患者血清l,3一B.D葡聚糖含量可以增高,實驗室診斷的相關問題-2 ---分子生物學方法,聚合酶鏈反應結(jié)合特異性探針檢測真菌特異性DNA序列：感染早期診斷的一種敏感且特異的檢測方法與真菌培養(yǎng)的方法比較更加敏感和快捷，培養(yǎng)酵母樣真菌需48—72 h，絲狀真菌需7一14 d，難

14、以滿足早期診斷的需要,治 療,預防治療：同種異型骨髓干細胞移植等（無任何表現(xiàn)）經(jīng)驗治療：有高危因素，無臨床典型表現(xiàn)，無具體指征 （對非常有可能發(fā)生真菌感染的患者→先發(fā)制人）早期治療：抗生素治療無效的發(fā)熱、抗生素使用中出現(xiàn) 肺部新的病灶等目標治療：具有病原學依據(jù)后選用敏感藥物綜合治療：支持治療和免疫治療，同時積極治療原發(fā)病。如 侵

15、襲性曲霉菌感染需手術祛除曲霉菌病灶等。,,,抗真菌感染防治策略,抗真菌感染防治策略,治 療-預防性治療,適應證：新生兒重癥監(jiān)護病房住院時間長；機械通氣>1周；長期應用抗生素；極低出生體重兒效果：Kaufman等在前瞻性雙盲對照研究中，對日齡<5 d，出生體質(zhì)量<1000 g者氟康唑預防治療感染率從60％降至22％推薦劑量3 mg/kg·d，3次／周(每隔2周減少1次)，療程6周,治 療-經(jīng)驗

16、性治療,Benj等提出在出現(xiàn)以下情況時應懷疑存在真 菌感染:所有孕周<25周的患兒，不管是否存在血小板減少癥25一27周的患兒，早期應用過三代頭抱菌素或碳青酶烯類7d，甚至不伴血小板減少癥伴有無法解釋的血小板減少癥，而與孕周無關。,治 療-早期治療,對于臨床診斷患者新生兒首選氟康唑:劑量5-10mg/kg·d，治療5 d后如臨床癥狀不改善，可以考慮換用其他抗真菌藥物療程依據(jù)患兒病情轉(zhuǎn)歸而定,區(qū)別“ 早期經(jīng)

17、驗性治療”和“ 預防”,預防： 患者無感染癥狀和體征，可能有發(fā)生SFI的高危因素；因擔心SFI的發(fā)生而給予抗真菌藥物的行為早期經(jīng)驗性治療： 患者已有感染的癥狀和體征，同時具備高危因素，實驗室真菌檢查可有定植或感染證據(jù)（醫(yī)生可能做血培養(yǎng)，也可能沒做），但醫(yī)生是在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前就進行了抗真菌治療。這個行為就定義為早期經(jīng)驗性治療,早期經(jīng)驗性治療的概念,,對有高危因素的患者根據(jù)其臨床癥狀和體征高度懷疑為真菌感染的

18、在未獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即開始進行抗真菌治療,,,,,,,早期經(jīng)驗性抗真菌治療極大改善患者預后,4.Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.,一項在4個醫(yī)學中心進行的隊列研究結(jié)果(n=230),死亡率(%),自首次血培養(yǎng)陽性開始計時,P＝0.0009,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,多烯類：兩性霉素B抗菌譜：念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌

19、 成人或年長兒童深部真菌感染的首選治療藥 物；但其不良反應較多，尤其是具有腎臟毒 性，因此限制了其在新生兒中的使用特點：①半衰期為14.8小時，藥物半衰期與新生兒胎 齡有關，胎齡越小，半衰期越長 ②血清脂蛋白結(jié)合率95％，不易透過血腦屏障,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,劑量（美國新生兒藥物治療手冊）： 首劑

20、0.25～0.5mg／kg，在2～6小時內(nèi)靜脈滴注 維持量0.5～1mg／kg靜脈滴注，每間隔24～48小時用藥一次，療程4周左右。注意事項： ①全身性真菌感染必須靜脈滴注，藥物先經(jīng)注射用水溶解后，再稀釋于葡萄糖溶液內(nèi)緩慢滴入，濃度不超過0.05～0.1mg／mL ②因其水溶液pH值較低或含過多電解質(zhì)時可發(fā)生凝集而使溶液變混濁，故該藥不宜用生理鹽水溶液稀釋 ③藥物需新鮮配制，不宜過夜，靜滴時必須避光。,治 療-目標治

21、療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B①兩性霉素B脂質(zhì)體包裹劑：是用脂質(zhì)體將兩性霉素B 包裹而成。毒性比傳統(tǒng)兩性霉素B低98．6％；②兩性霉素B脂質(zhì)體復合物(ABLC)，是將脂質(zhì)與兩性霉 素B交織而成；③兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)，將硫酸膽固醇與等量 兩性霉素B混合包裹，腎毒性低國內(nèi)目前使用為安浮特克，新生兒劑量: 第1天0.5mg／kg,第2天1.Omg／k

22、g,第3天2.0mgkg,第4天2.0～4.0mg／kg,5天后一日2.O～4.0mg／kg,每天靜脈滴注時間6～8小時。,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,唑類:咪唑類(酮康唑),三唑類(氟康唑、伊曲康唑)特點：與兩性霉素B相比毒性較低，大多數(shù)真菌對這類藥物均敏感。應用：酮康唑是咪唑類中惟一可用于深部真菌感染的藥物，但酮康唑起效慢、生物利用度不穩(wěn)定限制了其在重癥真菌感染中的應用三唑類藥物能夠替

23、代酮康唑所有的適應證，因此酮康唑在臨床已較少應用。,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,氟康唑特點：1、抗菌譜較廣：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好、對隱球菌很好 對光滑念珠菌劑量依賴、對克柔耐藥 對曲菌無效2、能較好地滲入全身體液，是目前唑類藥物中惟一能滲入腦脊液者3、半衰期長：30 ～180小時左右，每日用藥一次4、口服、靜脈用

24、藥，效價相同 為預防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,劑量（美國新生兒藥物治療手冊）：首劑：12mg／kg，后改為每次6mg／kg，口服或靜脈滴注， 靜脈滴注需30分鐘左右對于在NICU中高風險VLBW預防用量為3mg／kg該藥在早產(chǎn)兒血漿半衰期較長，故用藥間隔時間隨胎齡而異： 足月兒：出生7天以內(nèi)，隔日1次，7天以上，一日1次； 胎齡30～

25、36周：出生14天以內(nèi)，隔日1次，14天以上，一日1次； 胎齡≤29周：出生14天以內(nèi)，隔2日1次，14天以上，隔日1次。,高劑量氟康唑療效更佳,,百分比(%),(n=30),(n=30),Wolfgang G et al. J Infect 1993;26:133-146,20%,,,,Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2004 Jan 15;38(2):161-189.,IDSA推薦氟

26、康唑治療念珠菌感染的療程,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,伊曲康唑：適用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病及不能耐受兩性霉素B或經(jīng)兩性霉素B治療無效的曲霉病特點：①服用方便、見效快、復發(fā)率低、不良反應輕 ② 尿液和CSF中均無伊曲康唑原形藥，故不宜用于治療尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染劑量：口服伊曲康唑一日5mg／kg，療程3～4周,治 療-目標治療 --作

27、用于真菌細胞膜的抗真菌藥物,伏立康唑,㎜,,Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(n=916),光滑念珠菌(n=235),近平滑念珠菌(n=198),熱帶念珠菌(n=150),克柔念珠菌(n=43),葡萄牙念珠菌(n=24),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61個研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念

28、珠菌的研究資料顯示,伏立康唑濃度<1?g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比(%),,0,20,40,60,80,100,治 療-目標治療 --作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物,卡泊芬凈：具有廣譜抗真菌活性，對耐氟康唑念珠菌、曲霉菌 和孢子菌等真菌均有較好活性優(yōu)勢毒性小半衰期長：每日給藥藥物相互作用少可用于肝、腎功能不全患者缺點只能靜脈給藥尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度低在新生兒應

29、用：個案報道接受卡泊芬凈治療取得了一定療效，但 用于新生兒的臨床療效和安全性需進一步研究Odio等報道，念珠菌敗血癥的9例早產(chǎn)兒和1例新生兒均不耐受兩性霉素B初始治療，接受卡泊芬凈1 mg／kg治療后，患兒真菌感染均得到緩解，3～7天內(nèi)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，沒有出現(xiàn)臨床和實驗室異常,治 療-目標治療 --抑制真菌核酸生物合成的藥物啶,5一氟胞嘧易產(chǎn)生耐藥性，單獨應用時尤為顯著 主要與兩性霉

30、素B聯(lián)合用于治療念珠菌、隱球菌和少數(shù)曲霉菌所致感染90％以原形隨尿液排泄，但對腎臟幾乎無直接毒性。推薦劑量為每6小時一次，每次1 2.5～37.5mg／kg。,抗真菌藥物活性比較,目前常用的抗真菌治療藥物比較,藥 物 主 要 特 點 主 要 缺 點,廣譜抗真菌（念、曲、隱、組）,兩性霉素B 治療金標準 患者難以耐受及脂質(zhì)體,氟

31、康唑,對白念、隱球菌強,曲霉菌屬無效 部分念珠菌耐藥,伊曲康唑,相對廣譜但作用較弱、不良反應明顯、不宜長期應用,伏立康唑,對曲霉菌屬和非白念強 視覺異常（30％）,抑制真菌細胞膜P450介導的麥角甾醇合成，均有交叉耐藥的可能性。,,,卡泊芬凈,對曲霉菌屬強，用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病,對隱球菌無效,,,,抑制真菌細胞壁β1、3-D葡聚糖合成,廣譜抗真菌（念、曲、隱、組）,氟康唑,對白念、隱球菌強,曲霉菌屬無效

32、 部分念珠菌耐藥,伊曲康唑,相對廣譜但作用較弱、不良反應明顯、不宜長期應用,IFIs的藥物治療對比,John R. Wingard, IDSA, 2005,中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的治療,兩性霉素B:滲入CSF濃度是血漿的40％，鞘內(nèi)注射時必須和地塞米松或氫化可的松琥珀酸鈉聯(lián)合應用以減少不良反應。氟康唑:滲入CSF濃度則為血漿的90％5一氟胞嘧啶:通過血腦屏障，在腦膜炎患者的CSF中濃度可以達到血漿濃度的50％～100％策略：倡聯(lián)