白塞病的基礎(chǔ)與臨床

1、白塞病(Behcet‘s disease)的基礎(chǔ)與臨床,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科（100730）張卓莉,,白塞病(BD)是一種以口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為臨床特征的自身免疫性疾病。病情呈反復(fù)發(fā)作和緩解的交替過程。大部分患者的預(yù)后良好，部分患者遺有視力障礙，20%的病人出現(xiàn)內(nèi)臟器官受累：血管型：有大、中型動脈、靜脈受累者；神經(jīng)型：有中樞或周圍神經(jīng)受累者；胃腸型：有胃腸道潰

2、瘍、出血、穿孔等。,白塞病是一種什么樣的疾??？,The Chapel Hill Consensus Conference (1994),Large vessel vasculitis Giant cell (temporal) arteritis (GCA) Takayasu arteritisMedium-sized vessel vasculitis Polyarteritis nodosa (PAN) Kawasa

3、ki diseaseSmall vessel vasculitis Wegener's granulomatosis (WG) Churg-Strauss syndrome (CSS) Microscopic polyangiitis (MPA) Henoch-Schoenlein purpura (HSP) Essential cryoglobulinemic vasculitis (ECV) Cut

4、aneous leukocytoclastic vasculitis (CLV) Possible thrombophlebitis, or superficial venous thrombosis,,,白塞病的病因和發(fā)病機(jī)制,遺傳因素：危險(xiǎn)因素：HLA–B51僅5%BD病人有家族史其它因素 (>1?)：感染其它環(huán)境因素免疫異?？乖碳?鏈球菌(Sangius) HSP60/65 病毒

5、交叉免疫反應(yīng) HLA-B51和外來抗原Th1型淋巴細(xì)胞異常中性白細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體,病 理,血管炎：皮膚、粘膜、視網(wǎng)膜、腦、肺等，中性多形核白細(xì)胞在血管壁的浸潤血管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重者有血管壁壞死大中小微血管(動、靜脈)均可受累，出現(xiàn)管腔狹窄和動脈瘤樣改變。血栓形成,血管內(nèi)皮細(xì)胞與血栓形成的相關(guān)性,提供血液流動光滑平面的血管結(jié)構(gòu)維持血液正常凝血機(jī)能起抗原遞呈作用內(nèi)皮細(xì)胞受損釋放

6、VWF(血管內(nèi)血友病因子)增多?促進(jìn)血小板活化、粘附和聚集tPA(組織型纖維溶酶原激活劑)降低 TFPI(組織因子途徑抑制物)減少?進(jìn)入血栓形成前期狀態(tài),BD－－中國最常見的血管炎,薈萃分析1994年～2004年間的46項(xiàng)研究 ～2000例BD病人； 男性1144例，女性852例； 起病年齡為33.8 +/- 12.2 歲[均數(shù)+/-標(biāo)準(zhǔn)差]； 平均病程為8.9 +/- 5.2年。,臨床表現(xiàn)--基本癥狀,1. 復(fù)發(fā)性口腔

7、潰瘍： 常見的首發(fā)癥狀；此起彼伏，> 3次/年；頰粘膜、舌緣、唇、軟腭；痛性結(jié)節(jié)?潰瘍，直徑2~3mm。有的以皰疹起病，約7~14天后自行消退，不留疤痕?？沙掷m(xù)數(shù)周不愈最后遺有疤痕。2. 復(fù)發(fā)性外陰潰瘍：類似口腔潰瘍；次數(shù)少，數(shù)目少；常見部位：女性的大、小陰唇，其次為陰道，男性的陰囊和陰莖。也可在會陰或肛周。3. 皮膚病變：結(jié)節(jié)紅斑、毛囊炎、淺表栓塞性靜脈炎等不同的表現(xiàn)。4. 眼炎：男性多于女性。葡萄膜炎(色素膜炎)最

8、常見，也有因視網(wǎng)膜血管炎而形成的視網(wǎng)膜炎。反復(fù)發(fā)作可造成嚴(yán)重的視力障礙甚至失明。,BD眼病致盲率為14.58%,,男性女性例數(shù)599 (68%)281 (32%) 發(fā)生葡萄膜炎年齡(歲)28.530視力? 0.1 30.9% 24.2% 視力(>0.1)受損危險(xiǎn)度*5年21% 10%10年30%17% 眼部受累：單側(cè)78.1%，雙側(cè)21.9% ；男

9、女均以全葡萄膜炎最為多見；男性病人中眼底病變以及危及視力的并發(fā)癥較女性多見。 Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, et al. Uveitis in Behcet disease:

10、 an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138(3):373-80,,880例BD病人眼病的臨床分析,,,*Kaplan-Meier 生存分析,白塞病口腔潰瘍,,針刺反應(yīng)(注射部位出現(xiàn)膿皰疹),BD病人中陽性率高于正常人群 (58.66% vs. 18.51%, OR = 6.245) Pirim I, Atasoy M, Ikbal M,

11、 et al. HLA class I and class II genotyping in patients with BD: a regional study of eastern part of Turkey. Tissue Antigens. 2004;64(3):293-7 是目前診斷白塞病唯一的特異性體征； 57.9%的BD患者針刺反應(yīng)陽性 男性患者的陽性率明顯高于女性

12、 (70% vs. 41.7%，p<0.001),臨床表現(xiàn)—系統(tǒng)性癥狀,內(nèi)臟器官受累－－局部血管炎所致消化道：因多發(fā)性潰瘍而出現(xiàn)腹痛等癥狀，重者有腸出血、腸麻痹、腸穿孔、瘺管形成等。神經(jīng)系統(tǒng)：腦膜腦炎、腦干損害、良性顱內(nèi)高壓、脊髓損害和周圍神經(jīng)病變。大中血管炎(動脈和靜脈)：造成組織缺血和靜脈梗阻癥狀。肺血管受累則表現(xiàn)為咯血、氣短、肺栓塞等癥狀。其他癥狀：發(fā)熱，以低熱多見，有時(shí)有高熱；關(guān)節(jié)痛多見，少數(shù)有關(guān)節(jié)腫，以膝關(guān)

13、節(jié)受累多見；乏力、肌痛、頭暈等。,,腸梗阻(7.15%),消化道出血(30.7%),腸穿孔(7.15%),腹瀉(20%- 46.1%),胃腸道(2.4-21.9%),,,,,,腹痛(50%-84.6%),,心臟瓣膜病變,心肌受累,冠狀動脈炎,心內(nèi)膜受累,傳導(dǎo)系統(tǒng)受累,BD血液系統(tǒng)改變,3.7%BD合并骨髓異常增殖綜合癥(MDS)MDS可發(fā)生于BD確診之前、之后或者同時(shí)；MDS類型：RA到RAEB-t均有，針對MDS的治療通常無

14、效。BD合并急性白血病(如AML-M2、AML-M4、ALL)惡性淋巴瘤惡性組織細(xì)胞病 血液系統(tǒng)疾病與BD發(fā)病機(jī)理之間的關(guān)系尚不明確。,BD腎臟病變,病理改變：腎小球、小管及繼發(fā)性淀粉樣變。臨床表現(xiàn)①無癥狀蛋白尿、鏡下血尿；②腎病綜合癥：多見于合并腎淀粉樣變者；③部分患者發(fā)生腎功能不全，少數(shù)呈急進(jìn)性腎炎表現(xiàn)，腎功能在短期內(nèi)急劇惡化。血栓性靜脈炎可造成腎靜脈血栓，表現(xiàn)為腰痛、發(fā)熱、腎臟在短期內(nèi)迅

15、速腫大、尿蛋白增加或腎功能惡化。,BD腎臟損害,文獻(xiàn)報(bào)道：BD腎損害的發(fā)生率為0%～55%159例BD合并腎損害 淀粉樣變69例 腎小球腎炎51例 腎血管病35例 間質(zhì)性腎炎4例男性是各種類型腎病發(fā)生的危險(xiǎn)因素 Akpolat T, Akkoyunlu M, Akpolat I, et al. Renal Behcet's disease: a

16、 cumulative analysis. Semin Arthritis Rheum. 2002 Apr;31(5):317-37,BD關(guān)節(jié)受累,20.4%～65.3%男女相當(dāng)主要為四肢大關(guān)節(jié)受累，膝關(guān)節(jié)>踝關(guān)節(jié)>腕關(guān)節(jié)>肘關(guān)節(jié);癥狀：不適或疼痛，一般無紅腫及關(guān)節(jié)畸形；一般為亞急性或慢性過程，可反復(fù)出現(xiàn)。,BD的首發(fā)臨床表現(xiàn),結(jié)節(jié)紅斑,外陰潰瘍,關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛,眼炎,口腔潰瘍,各

17、系統(tǒng)受累時(shí)間(距起病)(年),眼部 大血管 消化 神經(jīng) 血液,5.7(0.5-12),男性與女性BD病人的嚴(yán)重程度不同,,大血管 (11.8% vs. 2.2%, p< 0.001，OR=5.947)；眼部受累 (39.9% vs. 27.9%, p< 0.001，OR=1.715)；心臟受累

18、 (5.4% vs. 2.1%, p< 0.005，OR=2.661)；神經(jīng)系統(tǒng)受累(8.0% vs. 4.5%, p< 0.05，OR=1.845),男性病人更重,女性患者的血液系統(tǒng)受累較男性多見 (0.4% vs. 1.3%, p0.05),【實(shí)驗(yàn)室檢查】,白塞病無特異血清學(xué)檢查： 有時(shí)有輕度球蛋白升高； 血沉輕中度增快； PPD抗體則有約40%增高。,診斷心臟受累BD的常用方法,(1)超

19、聲：可以評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)、功能、心腔內(nèi)血栓形成以及心內(nèi)膜有無病變。 (2)介入性檢查： 心室造影：發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜纖維化的特征性表現(xiàn)(心室腔縮小)； 選擇性冠脈造影：有無冠狀動脈狹窄、阻塞、動脈瘤形成等。,胃腸型BD內(nèi)鏡及影像所見,胃腸型BD內(nèi)鏡所見典型的回盲部多發(fā)穿鑿樣潰瘍表淺潰瘍腸管狹窄彌漫性炎癥多發(fā)糜爛等。節(jié)段性鵝卵石樣隆起伴息肉和條形潰瘍,X線表現(xiàn)潰瘍型：具有所有良性潰瘍的X線特征；單發(fā)或多發(fā)，單發(fā)以大潰瘍?yōu)槎嘁?，多發(fā)

20、性潰瘍往往此消彼長；增生型。呈管腔狹窄及小充盈缺損等改變；為潰瘍基礎(chǔ)上并引起的瘢痕、肉芽組織及纖維增生，粘膜肌層增厚所致；增生型常與潰瘍型常同時(shí)存在。,血管BD的診斷,血管彩超：可觀察到病變部位、大小、動脈瘤壁、其內(nèi)血流及有無附壁血栓等其他：MRA、DSA等血清學(xué)：抗心磷脂抗體(ACL)、抗髓過氧化物酶(MPO)抗體,神經(jīng)白塞病的診斷,MRI改變的三個(gè)階段： ①急性期：散在高T2信號，大腦中線結(jié)構(gòu)，如大腦腳及

21、 腦橋基底部。 ②恢復(fù)期：T2高信號縮小，但腦干及皮質(zhì)下白質(zhì)T2高信號持續(xù)存 在，偶可發(fā)現(xiàn)小血腫在T1、T2中呈低信號。 ③慢性期：后顱窩結(jié)構(gòu)萎縮，信號變低。腦脊液：多無特異性改變壓力及蛋白多升高細(xì)胞數(shù)、糖及氯化物多正常部分IgA、IgG升高，可見寡克隆區(qū)帶。,1989年白塞病國際診斷標(biāo)準(zhǔn)(ISG),主要條件：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍或庖疹

22、性潰瘍，>3次/年次要條件：復(fù)發(fā)性外陰潰瘍(經(jīng)醫(yī)生確診或本人確認(rèn)有把握的外陰潰瘍或疤痕)眼病：葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、裂隙燈下的玻璃體內(nèi)有細(xì)胞出現(xiàn)。皮膚病變：結(jié)節(jié)紅斑、假性毛囊炎、丘疹性膿皰疹等。針刺反應(yīng)（+） 具備主要條件，加上次要條件4項(xiàng)中任何2項(xiàng) 其他與本病密切相關(guān)并有利于本病診斷的癥狀有：皮下栓塞性靜脈炎關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛深靜脈栓塞 動脈閉塞

23、和/或動脈瘤 動脈栓塞或動脈瘤 消化道潰瘍副睪炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變肺血管炎癥和漿膜炎 胃腸道受累  腎臟受累  家族史 嚴(yán)重的頭痛并頸部僵硬(可能的無菌性腦膜炎),鑒 別 診 斷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征Reiter綜合征Steven-Johnson綜合征炎性腸病詳細(xì)病史和分析是至關(guān)重要的。,治 療,(一) 對癥治療 指根據(jù)患者的的不同臨

24、床癥狀而應(yīng)用不同的藥物。 1. 非甾體抗炎藥：關(guān)節(jié)炎 2. 秋水仙堿：關(guān)節(jié)病變、結(jié)節(jié)紅斑、口腔和外陰潰瘍 3. 腎上腺皮質(zhì)激素制劑的局部應(yīng)用：①使早期口腔潰瘍停止進(jìn)展或減輕其潰瘍炎癥性；②對輕型的前葡萄膜炎有一定的療效。 (二) 內(nèi)臟血管炎和眼炎的治療:腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，可根據(jù)病損部位和進(jìn)展來選擇藥物的種類、劑量和途徑 (三) 手術(shù) 有動脈瘤者應(yīng)結(jié)合臨床而予切除。,白塞病系統(tǒng)損

25、害的藥物治療(1),皮膚－粘膜病變 秋水仙堿 反應(yīng)停 有效嚴(yán)重BD：療效不肯定長期使用可致周圍神經(jīng)病強(qiáng)的松 10mg tid,關(guān)節(jié)炎非甾體抗炎藥強(qiáng)的松甲氨喋呤,白塞病系統(tǒng)損害的藥物治療(2),眼病 皮質(zhì)激素 滴眼和／或眼部注射 全葡萄膜炎或／和視網(wǎng)膜血管炎 皮質(zhì)激素 口服

26、硫唑嘌呤 ＭＴＸ環(huán)孢素 口服 ＣＴＸ 靜脈或口服 雷公藤 口服,白塞病系統(tǒng)損害的藥物治療(3)－－內(nèi)臟損害,胃腸型白塞全身性治療強(qiáng)的松 1~1.5mg/kg/dSSZ1g Bid or tidCTX或者AZA支持對癥治療Neuro-BD系統(tǒng)性治療prednisone

27、 or 甲強(qiáng)龍沖擊療法CTX 100mg/d oral or IVTriptyrigium Wilfordii-Hook 20mg tid鞘內(nèi)注射： MTX 10mg +地塞米松10mg qw對癥、脫水降低顱壓,白塞病系統(tǒng)損害的藥物治療(4)－－內(nèi)臟損害,Vasculo-BD系統(tǒng)性治療prednisone or 甲強(qiáng)龍沖擊療法CTX 100mg/d oral or IV

28、Triptyrigium Wilfordii-Hook 20mg tid環(huán)孢素驍悉？溶栓：如尿激酶，tPA等抗凝：如低分子肝素、華法令等抗血小板治療：如阿司匹林,腫瘤壞死因子拮抗劑,Accumulating reports on patients with BD showed that infliximab was effective in the treatment of intrac

29、table orogenital ulceration, of skin lesions , and of gastrointestinal lesions. It has also been disclosed that infliximab is a rapid and effective therapy for sight-threatening panuveitis in BD. Infliximab administratio

30、n thus leads to a rapid and effective suppression of acute ocular inflammation and the remission of the uveitis remained for as long as 28 days after infliximab administration in all five patients. Etanercept is also no

31、w being used in BD. A controlled study with larger numbers of patients for longer periods of time would be required to demonstrate the efficacy of TNF blockade on visual outcome and extraocular manifestations in patients

32、 with BD. Robertson LP, et al.Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of BD with infliximab.Rheumatology (Oxford) 2001, 40:473-4.  Goossens PH, et al. Remission of BD with tumour necrosis facto

33、r alpha blocking therapy. Ann Rheum Dis 2001, 60:637.  Hassard PV, et al.Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal BD: a case report. Gastroenterology 2001, 120:995-9 Sfikakis PP,

34、 et al.Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in BD. Lancet 2001, 358:295-6.,白塞病手術(shù)治療的指征,動脈瘤瓣膜病變腸漏消化道大出血需要放支架治療,預(yù) 后,大部分患者預(yù)后良好。預(yù)后不良：眼病：嚴(yán)重的視力下降，甚至失明。胃腸道受累：潰瘍、穿孔、腸瘺、吸收不良、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率可達(dá)10%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：死亡率1