肝衰竭的研究進展

1、肝衰竭的研究進展,上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院,周霞秋,,急性肝衰竭（Acute Liver Failure ALF）,病死率較高,臨床表現(xiàn)：肝功能迅速惡化 精神異常 凝血功能障礙,,病 因 不十分明確 許多肝損傷都可以引起ALF,,常見病因：85%的急性肝衰竭病例 是由

2、一種原因引起的， 其它致病因素不確定。,,根據(jù)25個研究機構(gòu)（美國）超過11000名ALF患者的調(diào)查表明：近50%的患者是由對乙酰氨基酚中毒引起的，12%的患者與藥物的特異性反應有關。,對乙酰氨基酚過量中毒,對乙酰氨基酚過量引起的肝衰竭，在歐美很常見，己成為其發(fā)生原因之一。英國平均服用55片/人/年,對乙酰氨基酚過量中毒,對乙酰氨基酚(APAP)在胃腸道吸收后經(jīng)肝細胞P-450混合功能氧化

3、酶代謝為有毒性的化合物N-乙酰-對苯醌亞胺(NAPQI)，后者很快被肝內(nèi)GSH降介為無毒代謝產(chǎn)物，正常情況下僅有很少量的NAPQI。,對乙酰氨基酚中毒,APAP中毒導致氧化應激，產(chǎn)生大量過氧化亞硝酸鹽，后者也通過肝內(nèi)GSH降介。超量服用時，肝臟GSH被耗竭，不能降介過多產(chǎn)生的NAPQI及過氧過亞硝酸鹽，導致肝細胞壞死，肝功能衰竭。,,兩者區(qū)別1、對乙酰氨基酚有劑量依賴關系，安全用量最大為4g/日，攝入10g/日可引起嚴重肝損害。藥物特

4、異性反應則很少或無劑量依賴相關性。2、前者通常是超急性臨床表現(xiàn)，后者時典型的亞急性表現(xiàn)。,,對乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭,1、發(fā)生比例逐年上升，其它病因變化則不明確；2、患者的轉(zhuǎn)氨酶和INRs水平升高（ALT可達到3500IU/L），膽紅素水平往往<6mg/dL（102umol/L）；3、超急性狀態(tài)可使病情迅速演變（惡化或好轉(zhuǎn)）；4、最近有一種新型檢測技術(shù)對血漿中的乙酰氨基酚類化合物進行分析，這對診斷病因提供幫助。,,

5、藥物反應導致的急性肝衰竭,1、藥物的特異性反應機制不十分清楚 ；2、臨床病理上有嚴重的肝細胞壞死，膽汁郁積、微血管的脂肪沉積、肉芽腫形成； 3、臨床表現(xiàn)為亞急性和持續(xù)性病程； 4、預后差，存活率僅為20％（除非肝移植）,,目前尚未有特異的診斷方法評價方法：排除法常見引起肝損傷的藥物：抗結(jié)核藥、抗驚厥藥、某些草藥等等,,病毒性肝炎引起的急性肝衰竭,1、在我國是引起急性肝衰竭的主要原因 之一 ；2、在美國，比例在逐漸下降

6、，乙肝引起 的急性肝衰竭由原來的30％下降到7％， 不進行肝移植，預后很差； 3、甲肝引起的ALF僅占3％，一般以年老 者較多，預后較好，皰疹病毒引起的 ALF病死率也高。,,其它原因引起的急性肝衰竭,1、Budd-Chiari綜合癥 ；2、Wilson病引起的肝衰竭病死率也高， 自身免疫性肝炎會在2－3周內(nèi)發(fā)生迅 速惡化的肝衰竭，但臨床無特殊表現(xiàn)； 3、缺血性肝衰竭和孕期肝衰竭有較高的

7、存活率。,,急性肝衰竭的治療,是一個綜合的治療過程。目的：促進肝細胞再生，制定個體化治療方案、合理評估人工肝或生物人工肝支持系統(tǒng)對整體治療的幫助。,1、營養(yǎng)支持 ALF處于高代謝狀態(tài)，同時多伴有胰島素抵抗，糾正低血糖時要注意高血糖的發(fā)生，血糖過高會加重ALF的病情。,ICU的監(jiān)護,2、感染 是最常見的并發(fā)癥 。 細菌（G＋、G－）是主要的致病菌，真菌感染的發(fā)生率大概是30%，主要是念珠菌感染。密切的監(jiān)護、血

8、/尿細菌培養(yǎng)、胸透，應注意靜脈插管，避免不必要的插管。,,抗生素的治療,（1）、預防治療：采取經(jīng)腸道和非腸道給藥聯(lián)合防治能改善癥狀和提高存活率，但不推薦常規(guī)應用；（2）、直接治療：通過培養(yǎng)結(jié)果或有異常的X線胸片，應用有效抗生素直接治療；（3）、當病情加重出現(xiàn)肝性腦病或出現(xiàn)炎癥反應綜合癥而缺乏特異陽性培養(yǎng)時，需要給予廣譜抗生素治療。,3、糾正凝血系統(tǒng)異常 凝血系統(tǒng)異常是Vitk依賴因子低下的結(jié)果，也包括血小板和纖維蛋白溶解作用

9、的異常。 在放置ICU監(jiān)護儀的同時，可給予40mg/kg凝血因子VII，如不能維持INR<1.5時再次給予凝血因子VII，以免出血。,4、并發(fā)癥的處理（1）、腎衰竭A、應用縮血管藥物治療腎衰竭去阻止動脈血管舒張不被推薦采用 B、在動物實驗發(fā)現(xiàn)，加壓素能夠引起腦充血加重腦水腫 C、腎臟替代療法已成為改善腎衰竭同時出現(xiàn)尿毒癥、高血容量及其它代謝紊亂（酸中毒、高血鉀癥）的經(jīng)典方法，連續(xù)的RRT：如靜脈-靜脈的血液過濾透析

10、（CVVH）的應用更有利于血氨的清除。,（2）、循環(huán)衰竭 循環(huán)系統(tǒng)衰竭是動脈血管過度擴張的直接表現(xiàn)，是病情發(fā)展的預兆。動脈壓的急劇下降（MAP<65mmHg）可能會影響重要器官的灌注壓，如腦灌注壓低于40mmHg會引發(fā)腦缺血。給予氫化可的松可能改善去甲腎上腺素帶來的不良反應，后者是治療循環(huán)系統(tǒng)的常用藥物。,（3）、神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)A、進行性腦病1）、急性發(fā)病的促發(fā)因素：胃腸道出血、感染、電介質(zhì)紊亂。2）、關于輕微

11、腦病的治療，沒有充足的證據(jù)表明乳果糖是首選藥物，它對肝硬化腦病的療效還有待證實。3）、乳果糖對急性肝衰竭腦病可能無效，并可能引起腸梗阻。,B、情緒異常 急性肝衰竭腦病與肝硬化腦病明顯區(qū)別在于它會出現(xiàn)情緒異常和躁狂癥，甚至會出現(xiàn)意識不清。1）、這種患者需要給予鎮(zhèn)靜劑，以免發(fā)生自殘行為。2）、情緒激動通常發(fā)生在大多數(shù)急性肝衰竭腦病插管患者身上，這種狀態(tài)會加重顱內(nèi)高壓3）、通常應用異丙酚和地西泮治療情緒激動，異丙酚由于

12、半衰期較短，能降低顱內(nèi)高壓而被推薦使用。,C、癲癇發(fā)作在ALF腦病患者有時會發(fā)生強直性癲癇發(fā)作。有一些是亞臨床表現(xiàn)的癲癇發(fā)作，只有在連續(xù)做腦電圖時觀察到，它會加重腦水腫。苯妥英的治療作用有所爭議，甚至出現(xiàn)相反的結(jié)果。,D、腦水腫和顱內(nèi)壓 1）、腦水腫的發(fā)病機理很復雜的，它主要由于星狀膠質(zhì)細胞滲透壓發(fā)生改變和腦細胞的代謝紊亂之間相互作用造成的。 2）、代謝紊亂表現(xiàn)為腦細胞的無氧糖酵解和氧化應激增加，從而加重腦充血

13、，甚至發(fā)生腦水腫。 3）、細胞因子在其發(fā)病機理的幾個方面都具有重要作用 。,目前有關治療方法存在分歧 1）、低溫治療 a、在實驗動物中，溫和地降低體溫 （32-33oC）會阻止腦水腫和顱內(nèi) 高壓的發(fā)展。 b、目前低溫療法主要應用于腦損傷、 心臟停搏的復蘇和其它急性神經(jīng)性疾病,c、對于ALF顯示溫和地降低體溫能有效 地控制顱內(nèi)高壓，使患者成功地過渡 到肝移植而且神經(jīng)功能恢復較好。d、

14、最近的實驗研究表明，動物模型最適 的肝再生活力溫度是33oC，生存率提 高，認為溫和的降低體溫對肝損傷具 有積極的治療作用。,2）、人工肝和生物人工肝支持 生物人工肝支持是一個引人注目的治療手段，它將替代患者肝功能。 a、大容量的血漿置換療法 一個Scandinavian-UK聯(lián)合的隨機臨床試驗應用大容量的血漿置換療法治療乙酰氨基酚誘導的急性肝衰竭患者。對120名患者進行的分析顯示：多數(shù)患者獲

15、得好轉(zhuǎn)，并認為血漿置換和肝移植是作為ALF患者生存的一個獨立的手段。,b、體外白蛋白透析 原理是利用白蛋白結(jié)合毒素加以清除：相關毒素推測有膽汁酸、一氧化氮和金屬離子（銅離子）。并經(jīng)白蛋白透析后，可使全身血管阻力增加，可能與一種引起血管舒張的物質(zhì)被清除有關。,c、肝移植肝移植是治療肝衰竭唯一有效的方法。目前26％的ALF患者進行了肝移植。早期存活率91％ －95%。,,5、急性肝衰竭的幾種特殊處理,① N-

16、乙酰半胱氨酸 a、N-乙酰半胱氨酸對醋氨酚引起的ALF有一定的治療作用，它能提高線粒體三羧酸循環(huán)代謝系統(tǒng)，從而提高谷胱甘肽的含量。b、N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用對改善肝硬化患者腎功能起重要的作用。,,②阿昔洛韋 靜脈注射阿昔洛韋通常用于皰疹病毒性肝炎的治療。 皰疹病毒性肝炎表現(xiàn)為高熱，皮膚損害和免疫抑制（妊娠和化療后），但大劑量阿昔洛韋可能引起腎臟毒性。,,③分娩 分娩可能阻止妊娠和HELLP綜合癥（溶血，肝

17、酶升高，血小板降低）急性脂肪肝引起的肝損傷。,,④口服活性碳和靜注青霉素 口服活性炭和靜注青霉素用于傘形毒蕈中毒的急救，但缺乏相應的臨床試驗驗證。,,⑤拉米夫定 拉米夫定在一個多中心試驗中已被證實能夠提高乙型暴發(fā)型肝炎的治療效果。然而治療和預后的相關性有待進一步證實。,,⑥皮質(zhì)激素 皮質(zhì)激素對ALF并沒有顯示出臨床治療作用，即使是暴發(fā)型自身免疫型肝炎患者，皮質(zhì)激素的治療作用也有待商榷,,對ALF患者的預后估計，現(xiàn)可應用

18、三種生化指標進行評價,ALF的預后,1、AFP是肝細胞再生的標記物， 研究發(fā)現(xiàn)如在發(fā)病第1～3天內(nèi)AFP水平升高，就能提高患者的生存率。,,ALF的預后,2、鐵蛋白是細胞壞死的標記物 140名患者的研究發(fā)現(xiàn)血清中的鐵蛋白是在損傷的肝細胞中釋放，大多數(shù)的肝損傷都有較高的鐵蛋白水平，可達到146000ug/mL，如果高水平的鐵蛋白水平能在前三天內(nèi)下降就會有好的預后，無論是那種病因引起的肝衰竭都如此 。,,ALF的預后,3、Gc蛋白