肝衰竭診斷及治療進(jìn)展

1、肝衰竭診斷及治療進(jìn)展,,,感染病ICU邱源旺,內(nèi)容簡(jiǎn)介：,2024/3/21,2,急性肝衰竭（ALF）的定義,APASL、EASL-AASLD 、WGO慢加急性肝衰竭定義的差異,JCLIN EXP HEPATOL 2017;XX:1–4),WGO：世界胃腸病學(xué)組織,酒精，藥物嗜肝病毒，外科手術(shù)、創(chuàng)傷感染/膿毒癥靜脈曲張出血,酒精，藥物，肝性病毒、外科手術(shù)、創(chuàng)傷,肝衰竭,肝外器官衰竭,器官衰竭,慢性肝病基礎(chǔ),急性誘發(fā)因素,慢性肝病

2、疾代償性肝硬化,肝硬化不包括慢性肝炎,慢性肝病、代償性和失代償期肝硬化,肝衰竭肝外器官衰竭,酒精，藥物嗜肝病毒，外科手術(shù)、創(chuàng)傷感染/膿毒癥靜脈曲張出血,肝衰竭診治指南（2018 年版）,Jalan R, Gastroenterology 2014; 147(1): 4–10,內(nèi)容簡(jiǎn)介：,2024/3/21,7,肝衰竭最常見的病因,肝內(nèi)因素HBV-ACLF肝炎活動(dòng)未及時(shí)抗病毒治療隨意停用抗病毒藥物復(fù)發(fā)耐藥后未挽救治療

3、藥物性肝損傷自身免疫性肝病,肝外因素細(xì)菌感染消化道出血TIPS術(shù)后大手術(shù)后門靜脈血栓……….,發(fā)病機(jī)制,1．宿主因素①宿主遺傳背景②宿主免疫2．病毒因素①病毒對(duì)肝臟的直接作用②病毒誘發(fā)的免疫反應(yīng)3．毒素因素4．代謝因素,膿毒血癥和ACLF,Sarin NATURE REVIEWS | GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY 2016,肝硬化細(xì)菌易位的潛在后果,Potential c

4、onsequences of bacterial translocation in cirrhosis. Cirrhosis is associated with gut dysbiosis. Viable gram-negativebacteria can translocate from the intestinal lumen to the blood through a transcellular pathway, which

5、 is poorly known. Translocatedbacteria can reach ascites through the systemic circulation and cause spontaneous bacterial peritonitis. Bacterial by-products such asPAMPs can translocate through a paracellular route (a

6、process that is favored by intestinal tight junction disruption). Then, PAMPscan reach the liver and be recognized by PRRs, resulting in liver inflammation. Abbreviation: SBP, spontaneous bacterial peritonitis.,Hepatolo

7、gy, VOL . 68, NO. 4, 2018,,FIG. 2. A scenario for a role of liver necrosis and inflammationin extrahepatic multiorgan failure in the context of severealcoholic hepatitis. Severe alcoholic hepatitis is associated withc

8、ell death and inflammation in the liver. Cell death can result inthe release of DAMPs, which reach the systemic circulation andcause remote inflammation in tissues that express their cognatereceptors. Liver inflammati

9、on can result in cytokine/chemokinespillover to the blood, which brings them to extrahepatic organs,where they cause inflammation. Therefore, in severe alcoholichepatitis, molecules produced by the liver can cause rem

10、oteextrahepatic organ inflammation and subsequent dysfunction/failure. PAMPs that have translocated from the intestinal lumento the blood (see Fig. 1) may also contribute to inflammation ofextrahepatic organs (not sh

11、own).,Hepatology, VOL . 68, NO. 4, 2018,AGA 關(guān)于急性肝衰竭診斷和管理指南的 11 條推薦意見,Gastroenterology, 2017, 152(3): 644-647.,Hepatol Int (2014) 8:453–471.,APASL-Acute and chronic insults in ACLF and outcome,Causes and consequences of l

12、iver cirrhosis-associated systemic inflammation肝硬化合并全身炎癥反應(yīng)的原因及后果.,DAMPs = Damage-associated molecular patterns;LSECs = liver sinusoidal endothelial cells;PAMPs = pathogen-associated molecular patterns.,Visc Med.2018 Aug

13、 ;34(4):276-282,內(nèi)容簡(jiǎn)介：,2024/3/21,16,肝衰竭診治指南(2018版）臨床診斷肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。（１） 急性肝衰竭 急性起病，２ 周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦?。ò储艏?jí)分類法劃分）并有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，并伴有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，血清總膽紅素（TBil）≥１0×正常值上限（ULN）或每日上升≥

14、17.1 μmol/L；③有出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5，且排除其他原因；④肝臟進(jìn)行性縮小。（２） 亞急性肝衰竭 起病較急，2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil≥１0×ULN 或每日上升≥17.1 μmol/L； ③伴或不伴肝性腦??；④有出血表現(xiàn)，PTA≤40%（或INR≥1.5）并排除其他原因者。,（3） 慢加

15、急性（亞急性）肝衰竭 在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭。患者黃疸迅速加深，血清TBil≥１0×ULN 或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表現(xiàn)，PTA≤40%（或INR≥1.5）。根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)分為3 型A 型： 在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭；B 型

16、： 在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭，通常在4 周內(nèi)發(fā)生；C 型：在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭。（4）慢性肝衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退和失代償：①血清TBil 升高，常<１0×ULN；②白蛋白（Alb）明顯降低；③血小板明顯下降，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者；③有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病。,肝衰竭分期,1、前期①極度乏力，并有明

17、顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化癥狀；②丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）大幅升高， 黃疸進(jìn)行性加深（85.5≤TBil<171 μmol/L） 或每日上升≥ 17.1umol/L ；③有出血傾向，40%<PTA≤50%（INR<1.5）。2．早期①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②ALT 和/或AST 繼續(xù)大幅升高， 黃疸進(jìn)行性加深（TBil≥171 μmol/L 或每日

18、上升≥17.1 μmol/L）；③有出血傾向，30%<PTA≤40%（或1.5<INR≤1.9 ）；④無并發(fā)癥及其他肝外器官衰竭。3．中期在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，ALT 和（或）AST 快速下降，TBil 持續(xù)上升，出血表現(xiàn)明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），20%<PTA≤30%（或1.9≤INR<2.6），伴有1項(xiàng)并發(fā)癥和/或1個(gè)肝外器官功能衰竭 。4．晚期在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步

19、加重，有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%（或INR≥2.6），并出現(xiàn)２ 個(gè)以上并發(fā)癥和/或２個(gè)以上肝外器官功能衰竭。,肝衰竭診斷格式,肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床診斷， 而是一種功能判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期，建議按照以下格式書寫：肝衰竭（分類、分型、分期）疾病病因診斷（病毒、藥物、酒精、免疫、血吸蟲等）例如：（１）慢加急性肝衰竭A 型早期 乙型病毒性肝炎（２

20、）亞急性肝衰竭中期 藥物性肝炎（3）慢性肝衰竭 血吸蟲性肝硬化（4）急性肝衰竭 病因待查,內(nèi)容簡(jiǎn)介：,2024/3/21,21,內(nèi)容簡(jiǎn)介：,2024/3/21,22,Therapeutic strategies that target immunodysfunction in acute-on-chronic liver failure,4.1 針對(duì) ALF 合并顱內(nèi)壓增高患者，AGA

21、指南推薦不使用經(jīng)驗(yàn)性治療方案降低患者顱內(nèi)壓ALF 患者高顱內(nèi)壓（ICP）與死亡率升高有關(guān)[40]。出現(xiàn)輕度腦病應(yīng)經(jīng)常評(píng)估患者情況，但該指南并未建議顱壓監(jiān)測(cè)。不可逆的腦損傷是肝移植的禁忌癥，對(duì)嚴(yán)重肝性腦?。? 級(jí)或 4 級(jí)），推薦用丙泊酚鎮(zhèn)靜、氣管插管及機(jī)械通氣，降低 ICP 的措施有高滲鹽水、甘露醇、低溫、降低腦氨水平和機(jī)械通氣。干預(yù)措施需要評(píng)估降低 ICP 的獲益和增加腦缺血或其他風(fēng)險(xiǎn)（如低體溫時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)增大；高滲

22、輸液可能導(dǎo)致腦橋中央髓鞘溶解綜合癥）。,4.3 針對(duì)表現(xiàn)為對(duì)乙酰氨基酚相關(guān) ALF 的患者，AGA 指南推薦使用 N-乙酰半胱氨酸這是該指南唯一一項(xiàng)強(qiáng)烈推薦的意見。靜脈注射 N-乙酰半胱氨酸（NAC）主要（1）通過促進(jìn)還原型谷胱甘肽合成，清除自由基、保護(hù)線粒體，減輕氧化還原反應(yīng)導(dǎo)致的肝損傷。（2）NAC能促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生，后者具有強(qiáng)大的舒血管作用，提高肝細(xì)胞的血液供應(yīng)。（3）NAC 用于對(duì)乙酰氨基酚過量所致的肝損傷，8 小時(shí)內(nèi)治

23、療可取得較好的治療效果。,4.4 針對(duì)表現(xiàn)為非對(duì)乙酰氨基酚相關(guān) ALF 的患者，AGA 推薦使用 N-乙酰半胱氨酸，只可用于臨床試驗(yàn)范圍AGA 推薦靜脈注射 NAC 用于對(duì)乙酰氨基酚過量所致的肝損傷，但 NAC 在 ALF 治療過程中的效能尚不清楚，尤其是非對(duì)乙酰氨基酚所致的 ALF[46]。2 個(gè) RCT 研究評(píng)價(jià) NAC 與安慰劑治療 228 例患者與 ALF，沒有觀察到 NAC 對(duì)總體死亡率的影響。在另一個(gè) 114 例 AL

24、F 患者的析因分析中，1 期或2 期肝性腦病的 ALF 患者接受 NAC 治療后死亡率下降。另一個(gè) RCT 研究納入 50 例對(duì)乙酰氨基酚所致的 ALF 患者，NAC 改善了對(duì)乙酰氨基酚組的死亡[47]。當(dāng)上述 3 個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)時(shí)，顯示NAC 能小幅改善 ALF 的死亡率。,雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)人工肝新技術(shù),2024/3/21,無錫市第五人民醫(yī)院 肝科ICU,27,我們經(jīng)常會(huì)碰到兩種情況：患者凝血功能正常，高膽紅

25、素血癥；患者高膽紅素血癥伴凝血功能障礙。在血漿緊缺的時(shí)期，我們?nèi)绾芜x擇DPMAS？,HA330-Ⅱ一次性使用血液灌流器內(nèi)裝有中性大孔吸附樹脂，可廣譜吸附中大分子肝衰竭毒素，特別是對(duì)分子結(jié)構(gòu)中含有親脂疏水基團(tuán)或苯環(huán)等環(huán)狀結(jié)構(gòu)的毒素（炎癥介質(zhì)、氨、酚類、硫醇等）具有很高的吸附能力。,吸附樹脂自身帶有正電性的季銨鹽基團(tuán)，與血漿中膽紅素、膽汁酸以靜電結(jié)合形式選擇性吸附。,Future Directions for ACLF Research,,