心力衰竭發(fā)病機(jī)理及治療新進(jìn)展

1、心力衰竭發(fā)病機(jī)理及治療新進(jìn)展,昆明總醫(yī)院地干病房劉紹華,流行病學(xué)調(diào)查,我國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查35-74歲，15518人，心衰患病率 0.9%女性高于男性,北方高于南方.隨著年齡增高,心衰患病率顯著上升，且多為老年人,多病因心衰(Multifactor Heart Failure in the Elderly ,MHFE),是老年人死亡的主要原因之一。,流行病學(xué)調(diào)查,部分地區(qū)心衰住院病人10,714例回顧性調(diào)查 年代

2、 病因 冠心病 高血壓病 風(fēng)心病1980 36.8% 8.0% 34.4%2000 45.6% 12.9% 18.6%我國(guó)心衰患病率北方高于南方的地區(qū)分布與冠心病、高血壓病的地區(qū)分布一致.,概念,心力衰竭是指心臟排出的血量不能滿(mǎn)足機(jī)體組織代謝需要,而出現(xiàn)體、肺循環(huán)淤血的表現(xiàn).這種傳統(tǒng)概念的認(rèn)

3、識(shí),只能反映心力衰竭時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)異常。20世紀(jì)90年代中期以后,已認(rèn)識(shí)到導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)是心肌重塑 (Remodeling )。,心衰發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)－心肌重塑。心衰主要是心室結(jié)構(gòu)(宏觀、微觀)的變化。并非由于某種生化缺陷所致的心室泵功能低下。心肌重塑是心衰患病率與死亡率的決定因素。,心衰 (HF)發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,HF認(rèn)識(shí)的3個(gè)階段,1940s-60s 液體潴留認(rèn)為HF是由于心肌收縮力下降。治療藥物：洋地黃、利尿劑

4、1970S-80S 泵功能障礙認(rèn)為HF是由于心肌收縮力降低致血流動(dòng)力學(xué)障礙。治療藥物：正性肌力藥、血管擴(kuò)張劑,1990S至今認(rèn)為導(dǎo)致HF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重塑。臨床表現(xiàn)為心肌肌重,心室容量的增加和心室形狀的改變。故當(dāng)代治療HF的關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活。最有效的藥物的是ACEI、ARB、B-blocker和醛固酮受體拮抗劑(安體舒通)。,RAAS激活血管緊張素II↑,SNS激活去甲腎上腺素↑,心肌肥厚、 凋亡、

5、 缺血、心律失常、纖維化,心室重塑、心衰產(chǎn)生和進(jìn)展,,,,心肌重塑,心肌細(xì)胞肥大壓力超負(fù)荷肌原纖維平行增加,心肌細(xì)胞變厚→向心性心室肥厚容量超負(fù)荷肌原纖維成并列增加,心肌細(xì)胞變長(zhǎng)→心室擴(kuò)張,在初始的心肌損傷(MI, 血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重,炎癥)后,有各種不同的繼發(fā)性介導(dǎo)因素直接或間接作用于心肌而促進(jìn)心肌重塑這些因素有:去甲腎腺素（NE）、血管緊張素II（Ang II )、內(nèi)皮素(ET)等近年來(lái)有較多新證據(jù)表明炎癥性細(xì)胞因子和氧

6、化應(yīng)激在心肌重塑中也起重要作用,既往心力衰竭的治療,以增加心肌收縮力和減輕心臟負(fù)荷為主,曾有許多臨床試驗(yàn)證明:應(yīng)用正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑,初期雖能改善改床癥狀,但長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加。,心功能分級(jí)(NYHA),I級(jí) 心功能代償期日常體力活動(dòng)(散步、上樓梯等)不會(huì)引起任何癥狀。II級(jí)(I度HF)體力活動(dòng)輕度受限,上樓時(shí)心慌氣短。III級(jí)(II度HF)體力活動(dòng)明顯受限，走平感心慌、氣短。Ⅳ級(jí)（III度HF）不能做任何體力活動(dòng)。在

7、床上或床邊活動(dòng)都有癥狀。,2005年美國(guó)慢性收縮性心衰治療指南提出心衰分4個(gè)階段。階段A：包括心衰高危、易患人群，但尚無(wú)心包、心肌、心瓣膜的結(jié)構(gòu)或功能異常，無(wú)任何心衰的癥狀和/或體征。治療：針對(duì)危險(xiǎn)因素的控制和易患人群原發(fā)病的治療。有多重危險(xiǎn)因素者，可應(yīng)用ACEI（ Ⅱa ），ARB（ Ⅱa ）階段B（NYHAI級(jí)）：已成器質(zhì)性心臟病，無(wú)心衰癥狀、體征。治療：除A段措施外，可將ACEI，β-blocker用于MI后的。不能耐受

8、ACEI者，可代以ARB。,&,階段C (NYHAII、III級(jí)部分Ⅳ級(jí))：有器質(zhì)性心臟病，有心衰的癥狀和\或體征。治療：除A、B段措施外，常規(guī)用利尿劑，ACEI 和β-blocker .階段D (包括部分NYHAⅣ級(jí))：難治性心衰，需特殊干預(yù)。治療：A、B、C段措施外，間斷用正性肌力藥V.D。 中華心血管病雜志；2005，33（12）：1065,老年多病因心衰及其臨床與基礎(chǔ)結(jié)合的研究設(shè)想（王士雯院士）,老年多

9、病因心衰（MHFE）常見(jiàn)組合：兩病因組合：高血壓－冠心病，高血壓－糖尿病心肌病，心肌病－高血壓，冠心病－肺心病，風(fēng)心?。谛牟∪∫蚪M合：高血壓－冠心病－老年心臟鈣化綜合征高血壓－冠心?。L(fēng)心病高血壓－冠心?。募〔?四病因組合：高血壓－冠心?。悄虿⌒募〔。I性貧血心肌?。哐獕海涡牟。刃牟∥宀∫蚪M合：高血壓－冠心?。涡牟。募〔。氀孕呐K病六病因組合：高血壓－冠心?。悄虿⌒募〔。刃牟。I性尿毒癥性

10、心臟?。氀?中華老年多器官疾病雜志，2006；5（4）：244。,老年多病因心衰特點(diǎn),多種疾病并存，相互協(xié)同致心衰。心臟老化與諸多疾病共存。病情不穩(wěn)定，反復(fù)發(fā)作。治療的依從性差。頑固、難治，用藥治療上存在諸多矛盾。,老年多病因心衰防治原則,早期診斷，預(yù)見(jiàn)性防治明確病因，積極治療對(duì)癥治療為主，病因治療為輔綜合、整體治療,舒張性心力衰竭概念,是指在心室收縮功能正常（LVEF>40-50

11、%）的情況下，心室松弛性和順應(yīng)性減低使心室充盈量減少和充盈壓升高，從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)瘀血的綜合征。,,研究表明，大約20-40%的心衰患者左室收縮功能正常（除外瓣膜?。┒嬖谛氖沂鎻埞δ苁軗p。而其余則表現(xiàn)為收縮性心衰合并不同程度的舒張性心衰的混合性心衰。,“舒張性心衰”主要診斷依據(jù),休息狀態(tài)下在左室收縮功能代償時(shí)出現(xiàn)心衰癥狀和體征。原發(fā)性舒張性心衰的診斷需同時(shí)滿(mǎn)足三個(gè)條件：存在心衰的癥狀和體征；左室收縮功能正?；蜉p度異常；有

12、左室松弛異常的證據(jù)：舒張擴(kuò)張性或舒張僵硬度。 《慢性心力衰竭的診斷與治療指南》2005年修訂版,舒張性心衰治療,減少回心血量，利尿劑從小劑量開(kāi)始改善左室松弛；CCB，ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚：ACEI、ARB、螺內(nèi)酯控制過(guò)快心率： β-blocker慎用正性肌力藥 中華心血管雜志2004，32（5）,心衰治療決策的演變,50－80年代： 經(jīng)典的“心

13、衰常規(guī)治療”糾正血流動(dòng)力學(xué)異常 -50－60年代 洋地黃：增強(qiáng)心肌收縮力；減慢Af室率。 利尿劑：減輕心臟前負(fù)荷 -60－70年代 血管擴(kuò)張劑：降低后負(fù)荷→阻斷心衰的正反饋機(jī)制→CO↑ 降低前負(fù)荷→減輕肺淤血 -70－80年代 CAMP依賴(lài)性正性肌力藥、β受體激動(dòng)劑、磷酸二脂酸抑制劑,,90年代至今 神

14、經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑 ACEI ARB β-blocker 醛固酮受體

15、拮抗劑 細(xì)胞因子阻滯劑 延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu) 降低CHF死亡率，延長(zhǎng)生存時(shí)間＋改善臨床癥狀,,,2001年歐美慢性心力衰竭治療指南,心衰治療基石：ACEI、 β-blocker充分拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活： 導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重

16、構(gòu)。病理改變?yōu)樾募〖≈亍⑿氖胰萘康脑黾雍托氖倚螤畹母淖?。故?dāng)代治療心衰的關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活。最有效的藥物是ACEI、ARB、β-blocker和醛固酮受體拮抗劑。 【規(guī)范心衰治療 ，加強(qiáng)患者管理】胡大一 ；中華心血管病雜志2005，33（6）,,大量隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果表明: 正性肌力藥和單純血管擴(kuò)張劑雖有短期血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，長(zhǎng)期治療卻增加死亡率、病殘率和猝死率。提示：血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和降低病死率不一致。但地高辛

17、具有獨(dú)立于正性肌力作用以外的神經(jīng)內(nèi)分泌作用。是唯一不增加心衰死亡率的正性肌力藥（DIG試驗(yàn)）。,ACEI和B-blocker,治療早期：對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改變不明顯，甚至惡化。 長(zhǎng)期應(yīng)用：能逆轉(zhuǎn)心肌重塑，改善心肌生物學(xué)功能，LVEF↑,臨床癥狀改善，心衰死亡率↓。,ACEI在CHF治療中作用,ACEI分類(lèi),按化學(xué)結(jié)構(gòu),含巰基：卡托普利（Captopril）含羧基：培垛普利（Perindoprilant）(雅施達(dá))依那普利（Enalap

18、rilat） （悅寧定）貝那普利 (BenQzeprilat) (洛汀新)西拉普利（Cilazaprilat）賴(lài)諾普利（Lisinapril）含磷?；Ｐ疗绽‵isinoprilat）（蒙諾）,按藥代動(dòng)力學(xué),第一型 卡托普利類(lèi)，脂溶性，經(jīng)腎臟排泄 第二型 藥物前體，脂溶性，如依那普利，本無(wú)活性，需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變才具藥理作用。第三型 水溶性，不經(jīng)過(guò)代謝，如賴(lài)諾普利，口服吸收率僅30－40％，以原型從腎臟排除約3

19、0％。,ACEI的作用機(jī)制,外周血管收縮,促進(jìn)醛固酮分泌,促進(jìn)血管加壓素,激活交感神經(jīng),血管緊張素原,血管緊張素Ⅰ,ACE,ACEI,外周血管擴(kuò)張,促進(jìn)前列腺素釋放,緩激肽,激肽酶Ⅱ,無(wú)活性片段,血管緊張素Ⅱ Ang Ⅱ,激肽原,舒血管素,tPA,腎素,,,（－）,（－）,,,,,,ACEI的作用,KKS,RAS,ACEI作用,血液動(dòng)力學(xué)作用：誘導(dǎo)靜脈和動(dòng)脈血管舒張減輕心臟前、后負(fù)荷神經(jīng)激素作用：短期用ACEI:AngII

20、↓、醛固酮↓ 、交感神經(jīng)活性↓長(zhǎng)期用ACEI：會(huì)產(chǎn)生醛固酮“逃逸”現(xiàn)象（通過(guò)非血管緊張素介導(dǎo)的替代途徑，AngII與醛固酮恢復(fù)用藥前趨勢(shì)）ACEI使緩激肽↑、血管緊張素1～7↑、前列環(huán)素↑、NO↑→擴(kuò)血管、抗血栓、抗增生,ACEI作用,抗增生作用降低心室前后負(fù)荷 抑制AngII的增生作用 抑制醛固酮所致的心肌肥厚 對(duì)腎臟的作用降低腎血管阻力（擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈>入球小動(dòng)脈→增加腎血流，促進(jìn)鈉水排泄，

21、延緩腎功能損害進(jìn)展對(duì)纖維蛋白溶解平衡的影響：拮抗AngII誘導(dǎo)的血小板聚集,,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),,,ACEI強(qiáng)適應(yīng)癥－心力衰竭,ACEI是第一類(lèi)證實(shí)能降低心衰患者死亡率的藥物，是治療心力衰竭的基石,大量證據(jù)表明ACEI對(duì)心衰益處明顯,迄今為止，已有39個(gè)應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)（包括8308例心衰患者）。所有39項(xiàng)試驗(yàn)均證實(shí)，ACEI均能顯著改善臨床癥狀，對(duì)輕、中、重度心衰均有效，使總死亡率平均下降24％。亞組分析進(jìn)一步表

22、明，ACEI能延緩心室重塑，防止心室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無(wú)癥狀心衰患者。這些臨床試驗(yàn)奠定了ACEI作為心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位。,39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示了ACEI對(duì)心衰的顯著益處,ACEI降低總病死率,ACEI降低因心衰住院或死亡,,,24％ P<0.001,35％ P<0.001,JaMA，May 10，1995；273（8）：1450－6,ACEI用于心衰的建議,I類(lèi)適應(yīng)癥所有左室收縮功能異常的有癥狀

23、心衰（A）MI后左室收縮功能異常（A）其他左室收縮功能異常（A）IIa類(lèi)適應(yīng)癥心衰高?；颊?A)舒張性心衰（C）ACEI在心血管病中應(yīng)用 中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)――中華心血管病雜志 2007；35（2）：97,下述情況不能用ACEI作為急救藥,急性心力衰竭難治性心衰需靜脈用藥伴有低血壓(<90/mmHg)的急癥明顯體液潴留瓣膜狹窄患者（以免前負(fù)荷過(guò)度降低致心輸出量減少，引起低血壓、暈厥等）。,ACEI治療CHF的禁忌

24、癥,對(duì)ACEI曾有致命性不良反應(yīng)，如血管神經(jīng)性水腫無(wú)尿性腎衰竭妊娠婦女雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄血肌酐水平顯著升高(>3mg/dr or 225umol/L)高鉀血癥（>5.5mol/L）,ACEI治療CHF應(yīng)注意的6個(gè)問(wèn)題,初始劑量的選擇與首劑低血壓反應(yīng)目標(biāo)劑量(維持劑量)的選擇ACEI應(yīng)用中的腎功能監(jiān)測(cè)與ARB的比較合用問(wèn)題關(guān)于ACEI和β-blocker的使用順序,初始劑量的選擇與首劑低血壓反應(yīng),ACEI治療C

25、HF時(shí)初始劑量的選擇十分重要，因?yàn)榧s有1/4的CHF患者會(huì)發(fā)生首劑低血壓反應(yīng)（如CONSENSVS-II和V-HeFTII研究），從而加重CHF和腎功能損害，因此值得重視。ACEI應(yīng)用的基本原則是從很小劑量起始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量。,導(dǎo)致首劑低血壓反應(yīng)的危險(xiǎn)因素有,首劑用量過(guò)大，RAS被過(guò)度阻斷過(guò)度利尿或血容量不足伴有低血壓或低鈉血癥高齡或重度心衰,避免或減輕首劑低血壓反應(yīng)的方法,初始劑量從靶劑量的1/4開(kāi)始，以后漸增至適

26、當(dāng)?shù)木S持劑量,每次增加劑量后各需監(jiān)測(cè)血壓至少一周。避免過(guò)度利尿，如正在使用則需停用利尿劑24小時(shí)。若收縮壓<100mmHg，則應(yīng)推遲開(kāi)始并查清低血壓的原因。,血容量不足者必須補(bǔ)足后再開(kāi)始使用。老年人最好在首次服用后臥床并每小時(shí)監(jiān)測(cè)血壓共3－4次以防低血壓反應(yīng)。若在多種其他擴(kuò)血管藥物基礎(chǔ)上加用時(shí)，必須從更小劑量開(kāi)始，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓。,避免或減輕首劑低血壓反應(yīng)的方法,目標(biāo)劑量（維持劑量）的選擇,ACEI的目標(biāo)劑量是臨床試驗(yàn)中證

27、實(shí)有效的劑量，也是國(guó)內(nèi)外多數(shù)CHF治療指南中所推薦的劑量。如：卡托普利 25-50mg tid依那普利（悅寧定）10mg bid培哚普利 (雅施達(dá)) 4mg qd雷米普利（瑞泰） 2.5- 5mg bid,如何達(dá)到目標(biāo)劑量,患者一般從1/4的小劑量開(kāi)始，每隔3－7天劑量倍增一次。劑量調(diào)整的快慢取決于患者的副作用、并存疾病、合并用藥等情況。對(duì)于血壓偏低、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂（低鈉、高

28、鉀）、糖尿病及多種擴(kuò)血管藥物聯(lián)用時(shí)，可半量遞增。每遞增一次劑量，需密切監(jiān)測(cè)血壓至少一周。只要能耐受，應(yīng)盡量達(dá)目標(biāo)劑量。,目前國(guó)內(nèi)外大部分CHF患者應(yīng)用ACEI的劑量都沒(méi)有達(dá)到指南推薦劑量,IMPROVEMENT研究顯示，歐洲15國(guó)1363位一線(xiàn)醫(yī)生僅在60％的CHF患者中應(yīng)用了ACEI，且所用劑量?jī)H為指南推薦劑量的一半，只有16.7%的CHF患者服ACEI劑量合適。,,我國(guó)41家醫(yī)院10795例CHF住院病人回顧性調(diào)查資料顯示1980

29、、1990、2000三個(gè)全年段ACEI使用率分別為14.0%、6.4%、40.4%，雖有明顯增加趨勢(shì)，但在2000年仍小于50％。,,從理論上說(shuō)，大劑量較之小劑量ACEI對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、癥狀和預(yù)后應(yīng)產(chǎn)生更大作用。但最近的幾項(xiàng)臨床研究卻顯示：與較小劑量的ACEI比較，增加劑量帶來(lái)的益處并不顯著。,ETWORK試驗(yàn)：1532例老年CHFII～Ⅳ級(jí)患者分別服用依那普利2.5mg bid,5mg bid和10mg bid,隨訪24周

30、，結(jié)果一級(jí)終點(diǎn)（死亡與心衰惡化住院）率分別為12.3%、12.9%和14.7%,差異不顯著。,,ATLAS研究：入選了3164例CHFII～Ⅳ（平均EF23％）的患者，隨機(jī)分為賴(lài)諾普利高劑量（32.5～35mg/d）或低劑量（2.5～5mg/d）組，隨訪58個(gè)月，結(jié)果顯示高劑量組因CHF惡化而住院的危險(xiǎn)性降低24％（P<0.05）,但死亡的危險(xiǎn)性?xún)H下降8％，死亡率和癥狀改善兩組間差異均無(wú)顯著性。而應(yīng)用低劑量組患者運(yùn)動(dòng)耐量改善反而優(yōu)

31、于高劑量組。,,這些結(jié)果至少提示ACEI在改善CHF患者死亡率方面并非呈劑量依賴(lài)性，這一點(diǎn)與β受體阻滯劑不同，后者臨床試驗(yàn)（MOCHA,DC,MERIT-HF,CIBIS-1,CIBIS-II）等結(jié)果提示其療效呈明顯劑量相關(guān)性。,,因此，ACEI目標(biāo)劑量的選擇應(yīng)依據(jù)CHF指南中推薦的循證醫(yī)學(xué)劑量，如果患者不能耐受目標(biāo)劑量，較低劑量的ACEI治療CHF可能仍然有效，仍然應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持應(yīng)用。一旦劑量調(diào)整達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，應(yīng)終身維持，以減

32、少死亡或住院危險(xiǎn)性。,ACEI應(yīng)用中的腎功能監(jiān)測(cè),用藥前要全面評(píng)估病人的基礎(chǔ)腎功能和電解質(zhì)，以及是否存在影響腎功能的危險(xiǎn)因素如高血壓、腎動(dòng)脈狹窄、糖尿病、痛風(fēng)等。開(kāi)始用ACEI階段，每3－5天檢測(cè)一次腎功能和電解質(zhì)，穩(wěn)定后每隔3個(gè)月查一次，再以后每隔半年查一次。若腎功能明顯惡化則停藥。,ACEI應(yīng)用中的腎功能監(jiān)測(cè),應(yīng)用ACEI后血肌酐由正常水平升高至200umol/L或提高25％時(shí)，應(yīng)減量并在一周后復(fù)查。一般在小于225umol/L（

33、3mg/dl）時(shí)，用ACEI較安全。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，CHF伴腎功能不全時(shí)死亡率明顯提高，臨床研究證實(shí)這類(lèi)患者用ACEI獲益更大。所以應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀下積極應(yīng)用ACEI。,與ARB比較臨床試驗(yàn)表明,ARB不優(yōu)于ACEIACEI為治療心衰的首選藥物（ACEI改善心肌重構(gòu)作用優(yōu)于ARB）病人不能耐受ACEI時(shí)，用ARB代替(ⅠA)ARB可以作為輕、中度心衰的一線(xiàn)藥物（ⅡaA） ACEI在心血管病中應(yīng)用，中國(guó)

34、專(zhuān)家共識(shí) 中華心血管病雜志 2007；35（2）：97,合用問(wèn)題,ARB是否能與ACEI合用治療心衰，有爭(zhēng)議（Ⅱb B）AMI后并發(fā)心衰，兩藥不宜合用。ACEI,ARB+β-blocker→×（死亡率增高，待研究）ACEI,ARB+醛固酮拮抗劑→×（增加腎功能異常與高血鉀危險(xiǎn)）,關(guān)于ACEI和β－blocker的使用順序,ACEI和β－blocker孰先孰后并不重要，兩藥聯(lián)合才能獲得

35、最大益處。對(duì)大多數(shù)心衰病人可以先用ACEI，后用β－blocker。在用低、中劑量ACEI時(shí)，及早加用β－blocker。,ARB在CHF治療中的應(yīng)用,ARB在慢性心衰治療中的重要作用,ARB在受體水平阻滯了血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，較為完全地阻遏了RAAS的作用，同時(shí)還增強(qiáng)了血管緊張素Ⅱ2型受體的作用。 中華心血管病雜志：2006，34（9）773,ACEI與ARB的作用環(huán)節(jié)區(qū)別,血管緊張素原,血管緊張

36、素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,AT-1 AT-2 AT-3 AT-4,腎素,ACE,無(wú)活性肽,激肽酶Ⅱ,緩激肽,外周血管擴(kuò)張、促進(jìn)前列腺素釋放,,,,,ARB,,,,,ACEI,,,,JNC7－ARB的強(qiáng)制性適應(yīng)癥,Chobanian A. et al. JAMA 2003；298:2560-72,小結(jié),ARB治療心衰有效，其效應(yīng)與ACEI類(lèi)同。（ＩA）未用過(guò)ACEI和能耐受ACEI的病人不宜用ARB取代?？捎糜诓荒苣褪蹵CEI的心衰

37、患者，如有咳嗽、血管性水腫時(shí)。（Ⅱa B)ARB和ACEI相同，亦能引起低血壓、高血鉀及腎功能惡化，應(yīng)用時(shí)仍需小心。心衰病人對(duì)β－blocker有禁忌癥時(shí)，可以ARB與ACEI合用（Val－Heft試驗(yàn)）。,β－受體阻滯劑,,CHF患者交感腎上腺素系統(tǒng)激活，心肌去甲腎上腺素（NE）分泌增多，儲(chǔ)備耗竭。增強(qiáng)心肌收縮力和增快HR可使心肌耗氧量增加，心肌耗能增加，心律失常發(fā)生率增加?，F(xiàn)在認(rèn)為，抑制激活的交感腎上腺素能系統(tǒng)有利于CHF的長(zhǎng)期

38、療效。,作用機(jī)制,β－blocker通過(guò)影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)起作用。慢性心衰時(shí)SNS過(guò)度興奮，引起以下變化：NE刺激心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因的再表達(dá)。動(dòng)物心肌細(xì)胞培養(yǎng)顯示NE通過(guò)β1受體通路使心肌細(xì)胞凋亡。心肌需氧量增加，尤其對(duì)肥厚心肌需氧量及能量更缺。加之兒茶酚胺代謝產(chǎn)物形成的氧自由基，均可促進(jìn)心肌細(xì)胞損傷死亡。高濃度的兒茶酚胺可致細(xì)胞內(nèi)Ca++超負(fù)荷。長(zhǎng)期SNS興奮，可使AngⅡ及醛固酮分泌增多。,臨床試驗(yàn)結(jié)果,美托洛爾：MER

39、IT－HF美托洛爾緩釋片組總死亡率顯著降低34％，心血管死亡率降低38％，心衰引起的死亡率降低49％，特別是猝死下降41％。比索洛爾：CIBISⅡ總死亡率降低34％，任何原因的住院率下降20％，猝死率下降44％。卡維地洛：存活率綜合分析，安慰劑組死亡率7.8%,卡維地洛組死亡率3.2%,卡維地洛組降低死亡危險(xiǎn)性65％。,到目前為止，已有20個(gè)以上隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，超過(guò)10000例心衰患者應(yīng)用β－受體阻滯劑治療。所有入選患者均是收縮功能障

40、礙（LVEF<45%）,NYHA心功能分級(jí)主要是Ⅱ、Ⅲ級(jí)。結(jié)果均顯示，長(zhǎng)期治療慢性心衰能改善臨床癥狀和左室功能、降低死亡率和住院率。,β－blocker分型及起始劑量,β－blocker在心衰的應(yīng)用要點(diǎn),所有慢性收縮性心衰，NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)患者，LVEF<40%，病情穩(wěn)定者均應(yīng)應(yīng)用，除非有禁忌癥或不能耐受。NYHA心功能Ⅳ心衰患者病情穩(wěn)定后，監(jiān)護(hù)下應(yīng)用。β－blocker不能用于急性心衰，難治性心衰病人?？稍贏C

41、EI與合適劑量利尿，無(wú)明顯液體潴留基礎(chǔ)上加用β－blocker，地高辛亦可用。,β－blocker在心衰的應(yīng)用要點(diǎn),達(dá)最大耐受量或目標(biāo)劑量后長(zhǎng)期維持。β－blocker必須從極小劑量開(kāi)始，每2－4周劑量加倍。應(yīng)告知患者：癥狀改善常在治療2－3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病進(jìn)展。不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不防礙長(zhǎng)期用藥。,β－blocker禁忌癥,支氣管哮喘心動(dòng)過(guò)緩（HR<60次/分）二度以上房室傳導(dǎo)阻滯

42、（除非已安起搏器）有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用。,β－blocker應(yīng)用現(xiàn)狀,使用率低，劑量不足不合理應(yīng)用β－blocker： 在明顯水鈉潴留時(shí)，就開(kāi)始用或加量 在急性心衰時(shí)為控制HR用 開(kāi)始和加量中盲目加大劑量 對(duì)不良反應(yīng)處理差 中華心血管雜志2006 ，34（9）,應(yīng)用β－blocker中的監(jiān)測(cè),低血壓：特別是有α－受體阻滯作用的

43、制劑易于發(fā)生，常在首劑或加量的24－48小時(shí)內(nèi)發(fā)生?？蓪CEI或血管擴(kuò)張劑減量或β－blocker在每日不同時(shí)間用。一般利尿劑不減量。液體潴留和心衰惡化：常在起始治療3－5天體重增加，如不處理，1－2周后常致心衰惡化。心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯：與β－blocker劑量大小成正比。若HR<55次/分，或出現(xiàn)二度、三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)將β－blocker減量或停用。,醛固酮受體拮抗劑,ACEI聯(lián)合應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑的基礎(chǔ)：,醛固

44、酮逃逸現(xiàn)象：長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI的CHF患者血漿醛固酮水平升高，可高達(dá)20％，血漿醛固酮水平下降可使CHF患者死亡率下降。,醛固酮拮抗劑在HF患者中應(yīng)用的機(jī)制：,醛固酮受體拮抗劑除了保鉀利尿作用外，可以阻止心肌和血管周?chē)睦w維化，改善舒張和收縮功能，改善心臟重構(gòu)，改善內(nèi)皮功能。,1999年的RALES試驗(yàn)，入選1663例NYHAⅢ級(jí)心衰患者，應(yīng)用醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯治療，結(jié)果心源性死亡的危險(xiǎn)性降低31％。目前建議：螺內(nèi)酯可在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上