心力衰竭藥物治療進展

1、,,,,,,,,,,,,,,心力衰竭藥物治療進展 延安大學(xué)咸陽醫(yī)院 樊雪芳,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP

2、）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑: 伊伐布雷定,左西孟旦的作用機制,,Ca2+增敏作用-增加心肌收縮力 ATP敏感性K+通道開放作用-血管擴張 輕度抑制磷酸二酯酶作用,中國心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志，2014，42（2）:98,正常心肌收縮和舒張的分子基礎(chǔ),收縮蛋白：肌球蛋白和肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌鈣蛋白

3、（ Tnc：與鈣離子結(jié)合； TnI：抑制肌動-肌球蛋白；TnT：起鏈接作用),肌球蛋白,肌動蛋白,原肌球蛋白,橫橋,,,,,,肌鈣蛋白,,肌球蛋白,肌動蛋白,,,肌鈣蛋白,正常心肌興奮-收縮偶聯(lián),鈣離子內(nèi)流的結(jié)局,,,,,,,,,,,,,,,,,Ca2+內(nèi)流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,,,,,誘發(fā)惡性心律失常,影響心肌舒張,左西孟旦機制--Ca2+增敏作用,左西孟旦屬Ⅱ型鈣增敏劑，直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨

4、基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進橫橋與細肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力,,左西孟旦Ca2+增敏作用為Ca2+ 濃度依賴性,當收縮期細胞內(nèi)Ca2+濃度升高時, 此藥與cTnC結(jié)合,而當 舒張期Ca2+濃度下降時,藥物從cTnC上解離下來,即所謂 “選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌 收縮力的同時不影響舒張功能 增加心肌收縮力的同時不影響細胞內(nèi)Ca2+濃度，因此， 左西

5、孟旦不引起因細胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常 不需要增加細胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神經(jīng)激活,ATP敏感性鉀通道分類,細胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 線粒體膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),,,,血管平滑肌細胞膜KATP通道開放，K+外流↑，使膜電位低于–90mv，靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)

6、細胞膜超極化，電壓依賴性鈣通道（T型）難以激活，細胞外Ca2+ 內(nèi)流減少同時又通過Na+-Ca2+ 交換機制促進細胞內(nèi)Ca2+ 外流，增加細胞膜內(nèi)側(cè)面儲池中膜結(jié)合的Ca2+ 增加最終使細胞內(nèi)Ca2+ 濃度降低，致使血管平滑肌松弛,細胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,細胞膜上的 KATP,KATP其對微血管的擴張作用逐級增強，左西孟旦擴張心

7、外膜冠狀動脈的同時也擴張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP左獨特的作用硝酸酯類：小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道,心肌缺血預(yù)處理樣的保護作用抑制心肌細胞凋亡,線粒體KATP通道開放具有心肌保護作用,,左西孟旦的作用,European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920,雙重機制,顯著改善心衰患者血流動

8、力學(xué)和緩解臨床癥狀,,不影響細胞內(nèi)Ca2+濃度不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量,開放平滑肌細胞膜ATP敏感性K通道而擴張血管，減輕心臟的前后負荷，擴張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護心肌,Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC 增強心肌收縮,激活A(yù)TP敏感性K+通道 擴張血管、保護心肌,左西孟旦-不簡單的正性肌力藥,Int J Cardiol. 201

9、1 Jul 23. [Epub ahead of print],通過Ca2+增敏作用增加心肌收縮力不增加胞內(nèi)Ca2+濃度不易誘發(fā)惡性心律失常,可開放平滑肌細胞上KATP通道：擴張冠脈增加冠脈血流擴張周圍血管，降低外周阻力擴張肺動脈降低肺動脈壓力,可開放心肌細胞和線粒體上KATP通道，具有明顯的心肌保護作用,左西孟旦臨床應(yīng)用,急性失代償心力衰竭 右心功能不全和肺動脈高壓 改善急性失代償心力衰竭患者腎功能心臟手術(shù)圍術(shù)期

10、心肌頓抑,左西孟旦：不良反應(yīng)和禁忌癥,常見不良反應(yīng) 頭痛、低血壓、低血鉀、心動過速主要禁忌 顯著影響心室充盈或/和射血功能的嚴重阻塞性心臟疾??； 嚴重的肝、腎（肌酐清除率<30ml/min）功能損傷的患者； 嚴重低血壓和心動過速患者； 有尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史的患者。,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動力學(xué)藥物

11、：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑:伊伐布雷定,,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）,DNA基因重組技術(shù)大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑,與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活

12、性，因此具有相同的作用機制,32個氨基酸分子量：3464 Da,,新活素-作用機制,,抗心臟重塑心肌細胞保護,,,選擇性的擴張血管、利尿排鈉,抑制RAAS過度激活，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌,RA = 特異性A型利鈉肽受體；GC = 鳥苷酸環(huán)化酶；RC＝C型利鈉肽受體；cGMP = 環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1 = cGMP依賴蛋白激酶,,新活素-藥代動力學(xué),代謝途徑,起效時間,起效時間 2-15MIN最

13、大藥效時間 30 min生理半衰期t1/2 18 min,獨特的代謝/排泄途徑：C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%),,新活素-四大藥理作用,,權(quán)威指南推薦,,新活素：,適用于急性心衰，特別是腎功能不好的患者；通常與利尿劑合用，能迅速緩解患者的呼吸困難、顯著增加利尿劑的利尿效果，改善因RAAS系統(tǒng)激活引起的利尿劑抵抗；該藥可作為血管擴張劑單獨使用，也可與其他血管擴

14、張劑（如硝酸酯類）合用，還可與正性肌力藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力農(nóng)等）合用。,注意對新活素過敏的患者禁用對于心源性休克或收縮壓<90mmHg的患者糾正以上現(xiàn)象后方可使用,新活素: 用法,推薦用法用量： 負荷劑量：1.5μg/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注； 維持劑量速率：0.010-0.015μg/kg/min，正常療程3-7天。給藥：先予以負荷劑量，再使用維持劑量（SBP100-120m

15、mHg之間者，可采用半負荷劑量或者不給予負荷劑量）為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨配制安全性： 外源性補充BNP，安全性高，主要不良反應(yīng)：低血壓（發(fā)生率1.9%），處理措施：減量、停用或加用多巴胺。,新活素-配制方法,新活素換算可向業(yè)務(wù)員索取新活素劑量速卡,2)參照患者體重，查出對應(yīng)的負荷劑量體積和維持滴注速率,5)每支藥物使用完畢，再單獨配置。患者須連續(xù)滴注24~72h,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求

16、精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑: 伊伐布雷定,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型利尿劑—托伐普坦：托伐普坦是一種新型的利尿劑，它作用于腎集合管AVP的V2受體，抑制腎集合管的水重吸收，排水而不排鈉和鉀；適用于等容

17、性或高容性低鈉血癥（心衰、肝硬化腹水及 ADH分泌異常綜合征等）；它對心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌的激活不如袢利尿劑，同時可以改善心衰的血流動力學(xué)，且對心衰時的腎損傷有一定保護作用。,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,適應(yīng)癥: 治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH綜合征）導(dǎo)致的低鈉血癥。,不良反應(yīng):口干、渴感、暈眩、惡心、低血壓等。,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求

18、精,,,成人常用劑量 起始劑量是15mg、每日1次。服藥至少24小時以后，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據(jù)血清鈉濃度，可增加至60mg，每日1次。,特殊人群不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。腎功能低下 輕度至中毒腎功能低下患者（肌酐清除率 10~79ml/min）不需要調(diào)整用量。 尚未對肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普

19、坦的情況進行評估。預(yù)期對無尿的患者沒有獲益。,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特異性If通道抑制劑: 伊伐布雷定,血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI）,腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitor

20、s，NEPI)升高血中ANP、BNP濃度而發(fā)揮抗心衰作用的同時也激活了體內(nèi)的RAAS系統(tǒng)；ACEI/NEP抑制劑發(fā)生致命性皮下和粘膜水腫的幾率較高，可能與其抑制了3種參與緩激肽降解的酶的活性，大量升高了體內(nèi)緩激肽水平；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)替代ACEI；Entresto(sacubitril ／纈沙坦)， LCZ696 ，沙庫巴曲纈沙坦，諾欣妥。,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,。,PARAMOUN

21、T試驗：,沙庫巴曲纈沙坦改善HFpEF患者的左心室心肌形變能力,,,,,耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Stephanie L. Thorn博士實驗研究,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,,促進心肌早期血管生成，并改善心肌灌注，抑制心肌梗死后重構(gòu),,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,sacubitril ／纈沙坦 2次/日 49/51mg（推薦劑量） 24/26mg 從未

22、服過或服用過低劑量ACEI或ARB； 有嚴重腎功能受損； 有中度肝受損。,,97/103mg （目標劑量）,患者耐受時，2-4周加倍劑量至目標劑量。,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,新型正性肌力藥：鈣離子增敏劑-左西孟旦新型改善血流動力學(xué)藥物：新活素-注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）新型利尿劑：AVP的V2受體-托伐普坦血管緊張受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑：Entresto特

23、異性If通道抑制劑:伊伐布雷定,,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,伊伐布雷定即是通過選擇性特異性的阻斷竇房結(jié) P 細胞的 If 通道而抑制 If 電流，導(dǎo)致 4 期自動去極化速度減慢，從而抑制其自律性，達到減慢心率的作用,,作用機制,伊伐布雷定即是通過選擇性特異性的阻斷竇房結(jié)P 細胞的 If 通道而抑制 If 電流，導(dǎo)致 4 期自動去極化速度減慢，從而抑制其自律性，達到減慢心率的作用,,,,,,,人格品德 至誠至信

24、,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,對支氣管平滑肌、血脂、血糖、血壓無干擾的特點；不影響心肌收縮力和左心室收縮功能； 治療劑量下不影響 QTc，無尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風險；不影響PR間期和QRS間期；停藥后無反跳現(xiàn)象;空腹條件下 1 h 后可達血藥濃度峰值。,生物學(xué)特性：,,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,腎功能不全患者：腎功能不全且肌酐清除率大于15ml/min的患者無需調(diào)整劑量。尚無肌酐清除率低于15ml

25、/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時需謹慎。肝損害患者：輕度肝損害患者無需調(diào)整 劑量，中度肝損害患者使用本品時需謹慎。 重度肝功能不全患者禁用本品。 較常見的不良反應(yīng)是竇性心動過緩(3.2%) 和一過性視覺癥狀(16.4%) 。,,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,,,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,口服，一日兩次，早、晚進餐時服用,。本品起始治療僅限于

26、穩(wěn)定性心力衰竭患者。通常推薦的起始劑量為5mg，一日兩次。治療2 周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60 次/分鐘，將劑量增加至7.5mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50 次/分鐘或出現(xiàn)與心動過緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、疲勞或低血壓，應(yīng)將劑量下調(diào)至2.5mg （半片5mg 片劑），一日兩次；如果患者的心率在50 和60 次/分鐘之間，應(yīng)維持5mg，一日兩次。 治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于 50 次/分鐘，或者出現(xiàn)與心動過

27、緩有關(guān)的癥狀，應(yīng)將7.5mg 或5mg 一日兩次的劑量下調(diào)至下一個較低的劑量。如果患者的靜息心率持續(xù)高于60 次/分鐘，應(yīng)將2.5mg 或5mg 一日兩次的劑量上調(diào)至上一個較高的劑量。如果患者的心率持續(xù)低于50 次/分鐘或者心動過緩癥狀持續(xù)存在，則必須停藥。,用法及用量：,,,,,人格品德 至誠至信,專業(yè)技術(shù) 精益求精,,,伊伐布雷定由法國施維雅公司(Servier)研制，2006年1月首次在愛爾蘭上市，同年2月在英國上市，目前已在歐

28、洲27個國家獲得上市許可。伊伐布雷定為第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，可以降低竇性心律患者心率，同時不影響心肌收縮性和房室傳導(dǎo)，可用于禁用或者不耐受β受體阻滯劑的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療，在臨床工作中取得顯著療效。藥理作用伊伐布雷定是首個單純降低心率的藥物，以劑量依賴方式抑制If電流，從而延長4期除極間期，減慢心率。與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比，其對心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無影響，對肌體糖脂代謝也無影響。最常見的

29、不良反應(yīng)是視覺反應(yīng)，如視物模糊、幻視以及視覺干擾等。在伊伐布雷定的II～III期臨床研究中，近9300例患者接受治療，14.5%的患者出現(xiàn)光幻癥，但癥狀較輕且均能恢復(fù)，其中77.5%的患者在治療期間就能恢復(fù)，僅有不到1%患者因此停藥，其不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。但這些不良反應(yīng)是可逆的，而且不會影響患者的正常生活，IVB不能通過血腦屏障，所以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元沒有影響。常見的不良反應(yīng)還有室性期外收縮、頭痛、頭昏，偶有室上性期外收縮、心悸、惡