藥品生產(chǎn)管理

1、第六章 藥品生產(chǎn)管理,韓昆,主要內(nèi)容,藥品生產(chǎn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的自身管理藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理質(zhì)量、質(zhì)量管理、ISO9000藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證新版GMP主要內(nèi)容介紹,基本要求,了解：ISO9000質(zhì)量和質(zhì)量管理的術(shù)語(yǔ)質(zhì)量管理的發(fā)展歷程熟悉：藥品生產(chǎn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)的概念藥品生產(chǎn)企業(yè)管理藥品生產(chǎn)許可證管理、委托生產(chǎn)管理GMP與ISO9000的比較掌握：藥品生產(chǎn)企業(yè)的開(kāi)辦條件

2、、申請(qǐng)與審批程序GMP概述和特點(diǎn)中國(guó)GMP主要內(nèi)容GMP認(rèn)證管理,一、藥品生產(chǎn),（一）藥品生產(chǎn)的概念和分類概念：將原料按照一定工藝加工或制備成符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的供醫(yī)療用的藥品的過(guò)程。包括原料藥的生產(chǎn)制劑的生產(chǎn),化學(xué)藥品 生物制品中藥、天然藥物,,片劑、膠囊、注射劑、口服液、氣霧劑、貼劑等無(wú)菌和非無(wú)菌藥品 最終滅菌和非最終滅菌,藥品生產(chǎn),（二）藥品生產(chǎn)特點(diǎn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化、管理規(guī)范化品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快藥品生產(chǎn)的復(fù)

3、雜性和綜合性原輔料投入多，三廢產(chǎn)出多機(jī)械化、自動(dòng)化程度要求高，儀器設(shè)備材質(zhì)、精度要求高環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、人員衛(wèi)生要求嚴(yán)格按照階段性生產(chǎn)方式組織生產(chǎn),藥品生產(chǎn)企業(yè),概念：生產(chǎn)藥品的專營(yíng)企業(yè)或者兼營(yíng)企業(yè)。一般稱“藥廠”、“制藥公司”。,藥品生產(chǎn)企業(yè)的分類,工業(yè)企業(yè)、技術(shù)密集型企業(yè)、法人企業(yè)國(guó)有、集體、私營(yíng)、股份制、合資、外商獨(dú)資；特大、大、中、小；單廠、多廠、聯(lián)合化學(xué)藥品、中藥飲片、中藥制劑、生化制藥、生物制品、醫(yī)用衛(wèi)生材

4、料處方藥、非處方藥仿制藥、專利藥,藥品生產(chǎn)企業(yè)的特征,知識(shí)密集型資本密集型流程型制造行業(yè)企業(yè)兼并重組趨勢(shì)明顯社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益協(xié)調(diào)性機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存質(zhì)量管理與環(huán)保相結(jié)合多品種分批生產(chǎn)訂單生產(chǎn)和以銷定產(chǎn),管理13.1,生產(chǎn)37.7,研究15.4,營(yíng)業(yè)34.5,日本制藥工業(yè)從業(yè)人員,二、藥品生產(chǎn)企業(yè)的自身管理,行業(yè)準(zhǔn)入管理：《藥品生產(chǎn)許可證》《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》產(chǎn)品注冊(cè)管理：批準(zhǔn)文號(hào)行業(yè)認(rèn)證管理：GMP認(rèn)證證書(shū)物料使用管理：符合

5、藥用要求生產(chǎn)行為管理：按批準(zhǔn)工藝生產(chǎn)藥品包裝管理：包裝盒、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽藥品檢驗(yàn)管理：批出廠檢驗(yàn)藥品銷售管理：《藥品流通監(jiān)督管理辦法》藥品廣告管理：《藥品廣告審查辦法》藥品召回管理：《藥品召回管理辦法》,三、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理,相關(guān)的法律、法規(guī)和藥品標(biāo)準(zhǔn)法律：《藥品管理法》《價(jià)格法》《廣告法》《專利法》。。。藥事管理行政法規(guī)：《藥品管理法實(shí)施條例》《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》《放射性藥品管理辦

6、法》《中藥品種保護(hù)條例》藥事管理部門(mén)規(guī)章：GLP、GCP、《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品特別審批程序》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》GMP、GAP、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品流通監(jiān)督管理辦法》GSP《藥品廣告審查辦法》《互聯(lián)網(wǎng)藥品信息服務(wù)管理辦法》《處方管理辦法》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》《藥品召回管理辦法》《中華人民共和國(guó)藥典》、局（部）頒標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)

7、標(biāo)準(zhǔn),藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)辦條件,符合國(guó)家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，防止重復(fù)建設(shè)，防治環(huán)境污染具有依法經(jīng)過(guò)資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人，企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人無(wú)《藥品管理法》第76條規(guī)定的情形具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境具有能對(duì)所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度,藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)辦程序,藥品生產(chǎn)企業(yè)合法資質(zhì)“一證一照”

8、,《藥品生產(chǎn)許可證》管理,基本作用載明內(nèi)容變更與換發(fā),（1）《藥品生產(chǎn)許可證》基本作用,《藥品生產(chǎn)許可證》是獲得藥品生產(chǎn)資格的法定憑證，是向工商行政管理部門(mén)登記注冊(cè)《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》的法定憑證，無(wú)《藥品生產(chǎn)許可證》不得生產(chǎn)藥品。《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力,,（2）《藥品生產(chǎn)許可證》載明內(nèi)容,編號(hào)、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機(jī)關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等項(xiàng)目，

9、其中許可事項(xiàng)：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址登記事項(xiàng)：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊(cè)地址、企業(yè)類型等項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)與《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》中載明的相關(guān)內(nèi)容一致生產(chǎn)地址按照藥品實(shí)際生產(chǎn)地址填寫(xiě)許可證編號(hào)和生產(chǎn)范圍按照CFDA規(guī)定的方法和類別填寫(xiě),《藥品生產(chǎn)許可證》編號(hào)方法,省漢字簡(jiǎn)稱+大寫(xiě)字母+小寫(xiě)字母+年號(hào)+ 4位數(shù)字順序號(hào)大寫(xiě)字母為生產(chǎn)企業(yè)類別代碼，按H、Z、S、T、Y、Q、F、J、C、X順序填寫(xiě)；小寫(xiě)字母為原料藥、制劑代碼，按a、b順序填寫(xiě)

10、。 對(duì)每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，填寫(xiě)一個(gè)類別代碼及相應(yīng)原料藥或制劑代碼后，再填寫(xiě)另一個(gè)類別代碼及相應(yīng)原料藥或制劑代碼。,《藥品生產(chǎn)許可證》編碼代碼釋義,大寫(xiě)字母代碼 H：化學(xué)藥、Z：中成藥、S：生物制品、T: 體外診斷試劑、Y：中藥飲片、Q：醫(yī)用氧等、F: 藥用輔料、J: 空心膠囊、C: 特殊藥品、X: 其他（如中藥提取物，中藥配方顆粒等小寫(xiě)字母代碼 a: 原料藥、b：制劑舉例：遼HabZab20050001,《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍,

11、按《中國(guó)藥典》制劑通則及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)填寫(xiě)大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑（蜜丸、水蜜丸、水丸、濃縮丸、微丸、糊丸、蠟丸）、滴丸劑、干混懸劑、混懸劑、合劑、口服液、口服溶液劑、乳劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、茶劑、露劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂劑、軟膏劑、乳膏劑、眼膏劑、凝膠劑、透皮貼劑、巴布膏劑、橡膠膏劑、膏藥、錠劑、流浸膏劑、浸膏劑、煎膏劑（膏滋）、膠劑、膜劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑

12、、氣霧劑、噴霧劑、鼻噴劑、甘油劑、海綿劑、進(jìn)口藥品分包裝（注明劑型）,（3）變更與換發(fā),省局負(fù)責(zé)，國(guó)家局備案變更分為許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更許可事項(xiàng)變更是指企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址的變更；應(yīng)當(dāng)在原許可事項(xiàng)發(fā)生變更30日前，向原發(fā)證機(jī)關(guān)提出變更申請(qǐng)。未經(jīng)批準(zhǔn)，不得擅自變更許可事項(xiàng)。登記事項(xiàng)變更是指企業(yè)名稱、法定代表人、注冊(cè)地址、企業(yè)類型等；應(yīng)在工商行政管理部門(mén)核準(zhǔn)變更后再申請(qǐng)?jiān)S可證變更。有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生

13、產(chǎn)藥品的，持證企業(yè)應(yīng)當(dāng)在許可證有效期屆滿前６個(gè)月，按照規(guī)定申請(qǐng)換發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。,藥品生產(chǎn)許可相關(guān)法律責(zé)任,未取得《藥品生產(chǎn)許可證》而生產(chǎn)藥品的偽造、變?cè)?、買(mǎi)賣(mài)、出租、出借《藥品生產(chǎn)許可證》提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產(chǎn)許可證》變更藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)辦理變更登記手續(xù)而未辦理的,（1）未取得生產(chǎn)許可證而生產(chǎn)藥品的,第七十三條　　未取得《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許

14、可證》生產(chǎn)藥品、經(jīng)營(yíng)藥品的，依法予以取締，沒(méi)收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售的藥品（包括已售出的和未售出的藥品）貨值金額二倍以上五倍以下的罰款；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。,（2）偽造、變?cè)?、買(mǎi)賣(mài)、出租、出借《藥品生產(chǎn)許可證》,第八十二條　　偽造、變?cè)?、買(mǎi)賣(mài)、出租、出借許可證或者藥品批準(zhǔn)證明文件的，沒(méi)收違法所得，并處違法所得一倍以上三倍以下的罰款；沒(méi)有違法所得的，處二萬(wàn)元以上十萬(wàn)元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，并吊銷賣(mài)方

15、、出租方、出借方的《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任。,（3）提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產(chǎn)許可證》,第八十三條　　違反本法規(guī)定，提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者藥品批準(zhǔn)證明文件的，吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑

16、許可證》或者撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，五年內(nèi)不受理其申請(qǐng)，并處一萬(wàn)元以上三萬(wàn)元以下的罰款。,（4）變更藥品生產(chǎn)許可事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)辦理變更登記手續(xù)而未辦理的,《實(shí)施條例》第七十四條 藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)變更藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)許可事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)辦理變更登記手續(xù)而未辦理的，由原發(fā)證部門(mén)給予警告，責(zé)令限期補(bǔ)辦變更登記手續(xù)；逾期不補(bǔ)辦的，宣布其《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無(wú)效；仍從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的，依照《藥品管

17、理法》第七十三條的規(guī)定給予處罰。,委托生產(chǎn),有批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該藥品品種的行為。血液制品、疫苗制品等不得委托生產(chǎn)。委托方應(yīng)當(dāng)是取得該藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品生產(chǎn)企業(yè)受托方應(yīng)當(dāng)是持有與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應(yīng)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)批準(zhǔn)文號(hào)不變，質(zhì)量和銷售由委托方負(fù)責(zé)。,委托生產(chǎn)監(jiān)管審批,（一）審批部門(mén)國(guó)家局或省局受理審批注射劑、生物制品（不含疫苗、血液制品）和跨省委托生產(chǎn)由國(guó)家局受理

18、審批其他報(bào)雙方省局審批，國(guó)家局備案（二）委托生產(chǎn)的申請(qǐng)和審批頒發(fā)《藥品委托生產(chǎn)批件》，有效期2年，且不超過(guò)注冊(cè)批件規(guī)定的有效期限；有效期滿前30日辦理延期手續(xù)；終止委托方應(yīng)辦理注銷手續(xù)；接受跨國(guó)委托生產(chǎn)的應(yīng)在簽署合同后30日內(nèi)報(bào)省局備案，所加工藥品不得在境內(nèi)銷售使用，省局報(bào)國(guó)家局備案。,藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查機(jī)構(gòu),國(guó)家局、省局、市局、縣局監(jiān)管檔案：藥品生產(chǎn)許可、生產(chǎn)監(jiān)督檢查、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督抽查、不良行為記錄、投訴舉報(bào)個(gè)人和組

19、織舉報(bào),監(jiān)督檢查內(nèi)容,企業(yè)執(zhí)行法律、法規(guī)情況；藥品生產(chǎn)許可證換發(fā)的現(xiàn)場(chǎng)檢查GMP跟蹤檢查日常監(jiān)督檢查,四、質(zhì)量、質(zhì)量管理和ISO9000,質(zhì)量的定義：ISO9000：2000中 定義：一組固有特性滿足要求的程度。ISO8402中定義：反映實(shí)體滿足明確或隱含需要能力的特性總和。產(chǎn)品、過(guò)程或服務(wù)滿足規(guī)定要求（或需要）的特性和特性總和。需要：包括適用性、安全性、可用性、可靠性和經(jīng)濟(jì)性等方面。產(chǎn)品質(zhì)量、工作（服務(wù)）質(zhì)量、工序質(zhì)量

20、質(zhì)量管理（quality management）：是指確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并通過(guò)質(zhì)量體系中的質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)來(lái)使其實(shí)現(xiàn)的所有管理職能的全部活動(dòng),質(zhì)量策劃：致力于制定質(zhì)量目標(biāo)，并規(guī)定必要的運(yùn)行過(guò)程和相關(guān)資源以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)，包括產(chǎn)品策劃、質(zhì)量管理體系策劃、質(zhì)量改進(jìn)策劃等。質(zhì)量保證（QA）：為確保產(chǎn)品、過(guò)程或服務(wù)的質(zhì)量所必須的全部有計(jì)劃、有組織的活動(dòng)。也可以說(shuō)是為了提供信任表明實(shí)體能夠滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系

21、中實(shí)施并根據(jù)需要進(jìn)行證實(shí)的全部有計(jì)劃和有系統(tǒng)的活動(dòng)。質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分，包含GMP以及GMP之外的其他因素。質(zhì)量控制（QC）：為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)稱為質(zhì)量控制。是GMP的一部分，包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。,31,質(zhì)量管理相關(guān)術(shù)語(yǔ),質(zhì)量改進(jìn)：質(zhì)量管理的一部分，致力于增加滿足質(zhì)量要求的能力。質(zhì)量要求可以是多方面的，如有效性、效率、可追

22、溯性。包括了對(duì)產(chǎn)品本身質(zhì)量的改進(jìn)和對(duì)質(zhì)量管理體系及各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)的改進(jìn)。質(zhì)量管理體系（QMS）：ISO9001:2005標(biāo)準(zhǔn)定義為“在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質(zhì)量方針、目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)等活動(dòng)。實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理的方針目標(biāo)，有效地開(kāi)展各項(xiàng)質(zhì)量管理活動(dòng)，必須建立相應(yīng)的管理體系，這個(gè)體系就叫質(zhì)量管理體系。,32,質(zhì)量管理相關(guān)術(shù)語(yǔ),質(zhì)量檢驗(yàn)時(shí)代20世紀(jì)初~20世紀(jì)40年代100%非破壞性檢驗(yàn)

23、弱點(diǎn)：事后檢驗(yàn)無(wú)法起到事先預(yù)防的作用；對(duì)于破壞性試驗(yàn)或大批量生產(chǎn)是不可能的。統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制（SQC）階段20世紀(jì)40~60年代運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行質(zhì)量控制，包括頻率分布的應(yīng)用、主要趨勢(shì)和離散的度量、控制圖、回歸分析、顯著性檢驗(yàn)等。缺點(diǎn)：過(guò)分強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)方法，忽視組織管理，主要依靠專家和技術(shù)人員，難以調(diào)動(dòng)全員參與質(zhì)量管理的積極性。,質(zhì)量管理發(fā)展歷程,33,全面質(zhì)量管理（TQM）階段20世紀(jì)60年代至今“系統(tǒng)工程”，全員、全公司、全過(guò)

24、程的管理其內(nèi)涵是以質(zhì)量為中心，以全員參與為基礎(chǔ)，目的在于通過(guò)讓顧客滿意和本組織所有者、員工、供方、合作伙伴和社會(huì)等相關(guān)方受益而使組織達(dá)到長(zhǎng)期成功的一種管理途徑。ISO 9000、6σ、美國(guó)波多里奇獎(jiǎng)、歐洲質(zhì)量獎(jiǎng)特點(diǎn)：為用戶服務(wù)全面管理以預(yù)防為主用數(shù)據(jù)說(shuō)話缺點(diǎn)：宣傳、培訓(xùn)、管理成本較高。,質(zhì)量管理發(fā)展歷程,34,ISO9001：2008《質(zhì)量管理體系 要求》中提到的八項(xiàng)原則：（1）以顧客為關(guān)注焦點(diǎn)；（2）領(lǐng)導(dǎo)作用；（

25、3）全員參與；（4）過(guò)程方法；（5）管理的系統(tǒng)方法；（6）持續(xù)改進(jìn)；（7）基于事實(shí)的決策方法；（8）與供方互利的關(guān)系。,35,質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ),36,制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系,核心是實(shí)施GMP不同的國(guó)家和地區(qū)實(shí)施不同的GMP，制藥企業(yè)的QMS必須持續(xù)地滿足不斷變化的法規(guī)環(huán)境和業(yè)務(wù)環(huán)境、顧客對(duì)質(zhì)量的期望和要求的變化、技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展，包括GMP本身的發(fā)展。構(gòu)建制藥企業(yè)QMS時(shí)應(yīng)考慮以下原則：綜合考慮和整合世界主要國(guó)家和地區(qū)

26、的GMP最新要求和發(fā)展趨勢(shì)；覆蓋各個(gè)相關(guān)部門(mén)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的控制；建立書(shū)面文件以規(guī)范藥品生產(chǎn)全過(guò)程的活動(dòng)；有適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和記錄，確保員工理解所從事崗位的要求；應(yīng)包含對(duì)QMS的定期審核制度，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)；建立糾偏和預(yù)防措施（CAPA）,37,制藥企業(yè)質(zhì)量體系的組成,38,制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系要素,年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧審計(jì)/自檢批號(hào)控制和批生產(chǎn)記錄校驗(yàn)維護(hù)變更控制不良反應(yīng)和投訴物料管理外包服務(wù)廠房、設(shè)施和設(shè)備

27、管理偏差調(diào)查和處理實(shí)驗(yàn)室管理生產(chǎn)及包裝操作,包材管理質(zhì)量管理政策和流程缺陷產(chǎn)品的處理產(chǎn)品放行產(chǎn)品召回返工流程退貨處理穩(wěn)定性考察技術(shù)轉(zhuǎn)移人員及培訓(xùn)驗(yàn)證倉(cāng)儲(chǔ)及運(yùn)輸污染控制,五、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）,Good Manufacturing Practice，GMP GMP是在藥品生產(chǎn)全過(guò)程實(shí)施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP是國(guó)際貿(mào)易藥

28、品質(zhì)量簽證體制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場(chǎng)的準(zhǔn)入證,GMP的產(chǎn)生與發(fā)展,1962年之前，樣品檢驗(yàn)結(jié)果是判定藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗(yàn)合格即判合格，反之則判為不合格。但美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結(jié)果不能真實(shí)的反映藥品實(shí)際質(zhì)量狀況，不合格的藥品可能通過(guò)檢

29、驗(yàn)出廠，危機(jī)患者的健康而不受制裁。FDA官員發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量保證的立足點(diǎn)不在檢驗(yàn)上，而是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程。1962年由FDA制定并由美國(guó)國(guó)會(huì)1963年發(fā)布世界第一部GMP,GMP的產(chǎn)生與發(fā)展,美 國(guó)1963年 美國(guó)FDA制定GMP1964年 開(kāi)始實(shí)施1972年 美國(guó)規(guī)定，凡是向美國(guó)輸出藥品的制藥企業(yè)以及在美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的外商都要向美國(guó)FDA登記、批準(zhǔn)，要求制藥企業(yè)符合美國(guó)GMP1979年 頒布修正，1987年

30、 又頒布了第三版1991年 發(fā)布原料藥GMP1996年 修訂2008年 修訂,GMP的產(chǎn)生與發(fā)展,世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年，WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上通過(guò)“關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”條文,并建議會(huì)員國(guó)采用1975年11月，正式頒布GMP1977年，將GMP確定為WHO法規(guī)現(xiàn)行WH0的GMP為1992年修訂版。新版增加不少內(nèi)容,它不僅適用于制藥廠,也適用于醫(yī)院制劑室。,GMP的產(chǎn)生與發(fā)展,歐洲共同體（EEC

31、）1970年，為了解決歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟國(guó)家之間藥品貿(mào)易中的非關(guān)稅壁壘,促進(jìn)會(huì)員國(guó)之間的藥品貿(mào)易,于1970年簽定了“互相承認(rèn)質(zhì)量檢查的協(xié)定”，成立了藥品檢查協(xié)定組織(簡(jiǎn)稱PIC)。通過(guò)相互培訓(xùn)藥品質(zhì)量監(jiān)督員,相互檢查制藥廠,導(dǎo)致相互信任,從而消除壁壘,促進(jìn)貿(mào)易。1992年，公布了歐共體新版GMP（EU-GMP）1995年，成立了藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S）組織2003年10月，歐盟委員會(huì)頒布了歐盟GMP及19個(gè)附件，均強(qiáng)制執(zhí)行

32、；2008年2月，頒布修訂稿，增加質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理要求,GMP的產(chǎn)生與發(fā)展,英國(guó)的GMP:因書(shū)面為橙色,逐漸被稱為《橙色指南》1971年發(fā)行第一版,1977年發(fā)行第二版,1983年發(fā)行第三版1992年歐共體GMP取代了英國(guó)的GMP 英國(guó)GMP具有以下特點(diǎn): ①影響面大; ②為GMP書(shū)寫(xiě)提供了新模式; ③內(nèi)容全面。東南亞國(guó)家聯(lián)盟（ASEAN） 1989年 ASEAN出版GMP指南,GMP的產(chǎn)生

33、與發(fā)展,日本1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)提出行業(yè)GMP1974年9月厚生省頒布了GMP，進(jìn)行指導(dǎo)推行1979年藥事法修訂后，GMP已作為一個(gè)法規(guī)執(zhí)行1980年開(kāi)始實(shí)施1988年制定了原料藥GMP，1990年正式實(shí)施GMP內(nèi)容包括硬件和軟件2部分：《關(guān)于藥廠建筑物及設(shè)施條例》、《關(guān)于藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理?xiàng)l例》厚生省藥務(wù)局每年都出版GMP解說(shuō),進(jìn)行具體指導(dǎo)由生產(chǎn)許可認(rèn)證體制改為上市批準(zhǔn)體制,中國(guó)GMP發(fā)展,,,,,,,,,,,,

34、,1998,1992,1988,1984,1982,,中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國(guó)第一部行業(yè)性GMP,國(guó)家醫(yī)藥管理局制定了我國(guó)第一部由政府部門(mén)頒布的GMP,衛(wèi)生部頒布了我國(guó)第一部法定的GMP,衛(wèi)生部修訂了GMP,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP,2010年修訂版，2011年3月開(kāi)始實(shí)施,GMP分類及特點(diǎn),（一）從適用范圍角度分類,GMP分類,,國(guó)際性質(zhì)的《GMP》,國(guó)家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的《GMP》,工業(yè)組織制定的《GMP》,GMP分類與特

35、點(diǎn),（二）按性質(zhì)分類,GMP分類與特點(diǎn),（三）GMP的特點(diǎn) 1.僅指明了要求的目標(biāo)，而沒(méi)有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法 2.有時(shí)效性的,需定期或不定期修訂，新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止 3.藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法律責(zé)任 4.生產(chǎn)過(guò)程的全面質(zhì)量管理 5. 生產(chǎn)藥品符合法定標(biāo)準(zhǔn)，保證藥品質(zhì)量均一 6.防止藥品生產(chǎn)中的混淆、差錯(cuò)和交叉污染,GMP與ISO9000的比較,1、GMP與ISO9000的相同點(diǎn)

36、 GMP與ISO9000的目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求； ①通過(guò)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量因素實(shí)施控制來(lái)達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的； ②強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主，實(shí)施工序控制，變管結(jié)果為管因素； ③對(duì)生產(chǎn)的質(zhì)量管理的基本要求，而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)的生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。,GMP與ISO9000的比較,2、GMP與ISO9000的不同點(diǎn) （1）性質(zhì)不同：絕大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則

37、是推薦性的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。 （2）適用范圍不同：ISO9000標(biāo)準(zhǔn)適用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。,六、藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證,,質(zhì)量認(rèn)證是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、企業(yè)質(zhì)量保證能力實(shí)施第三方評(píng)價(jià)的一種活動(dòng)，可分為產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)證和質(zhì)量體系認(rèn)證兩類；GMP認(rèn)證是國(guó)家依法監(jiān)督檢查的一種制度，是國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制的重要內(nèi)容，是確保藥品安全、有效、質(zhì)量均一的管理手段,GMP認(rèn)證管理的主要內(nèi)容,,1．認(rèn)證的種類和標(biāo)準(zhǔn) 認(rèn)證對(duì)象是藥品

38、生產(chǎn)企業(yè)（車間）、藥品。 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)是GMP、中國(guó)藥典和局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)。,GMP認(rèn)證管理的主要內(nèi)容,2.認(rèn)證機(jī)構(gòu)CFDA負(fù)責(zé)全國(guó)藥品GMP認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)對(duì)藥品GMP檢查員的培訓(xùn)、考核和聘任；負(fù)責(zé)國(guó)際藥品貿(mào)易中藥品GMP認(rèn)證工作。CFDA審核查驗(yàn)中心：承辦藥品GMP認(rèn)證的具體工作。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)：負(fù)責(zé)本轄區(qū)（注、放、生）藥品生產(chǎn)企業(yè)《GMP》認(rèn)證的資料初審，其他制劑藥品GMP認(rèn)證及日常監(jiān)督管理、跟蹤檢查

39、工作。,1、申請(qǐng)認(rèn)證 申請(qǐng)認(rèn)證企業(yè)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出認(rèn)證申請(qǐng)，填寫(xiě)《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書(shū)》，并按規(guī)定項(xiàng)目提交資料。2、資料審查 初審、形式審查和技術(shù)審查,GMP認(rèn)證的申請(qǐng)與審查,GMP認(rèn)證的申請(qǐng)與審查,3、現(xiàn)場(chǎng)檢查CFDA審核查驗(yàn)中心（注、放、生）和省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)按藥品GMP認(rèn)證權(quán)限范圍，分別制定現(xiàn)場(chǎng)檢查方案，隨機(jī)選派藥品GMP認(rèn)證檢查員，組織實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)行組長(zhǎng)負(fù)責(zé)制，一般3-5天,4

40、、審批發(fā)證 檢查組將現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告、不合格項(xiàng)目、檢查員記錄、有異議問(wèn)題的意見(jiàn)及相關(guān)證據(jù)材料報(bào)藥監(jiān)局審批，對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè),頒發(fā)《藥品GMP證書(shū)》，并予公告。 對(duì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的, 責(zé)令企業(yè)限期改正。限期改正時(shí)限為6個(gè)月。,GMP認(rèn)證的申請(qǐng)與審查,5、證書(shū)《藥品GMP證書(shū)》有效期5年，期滿前6個(gè)月，按規(guī)定重新申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。新開(kāi)辦企業(yè)（車間）的證書(shū)有效期為1年，期滿復(fù)查合格后發(fā)有效期5年的證書(shū)。,GMP認(rèn)證的申請(qǐng)與審查,

41、GMP認(rèn)證后的跟蹤檢查,飛行檢查有因檢查隨機(jī)檢查,七、2011版GMP主要內(nèi)容介紹,2010版GMP,修訂的目的：98版GMP自1999年頒布實(shí)施已經(jīng)整整12年。發(fā)展至今逐漸暴露出一些不足，如：強(qiáng)調(diào)藥企的硬件建設(shè)，對(duì)軟件管理特別是人員的要求涉及很少；處罰力度較輕，難以起到真正的規(guī)范制約作用等；此外，缺乏完整的質(zhì)量管理體系要求，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查都缺乏明確的要求。修訂的指導(dǎo)原則是：滿足監(jiān)

42、管的現(xiàn)實(shí)需要，提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，與WHO等國(guó)際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范接軌，以推動(dòng)我國(guó)藥品今后走向國(guó)際市場(chǎng)。修訂的重點(diǎn)在于：細(xì)化軟件要求，使我國(guó)的GMP 更為系統(tǒng)、科學(xué)和全面，并對(duì)98 版GMP 中的一些原則性要求予以細(xì)化，使其更具有可操作性，并盡可能避免歧義。,63,63,98版GMP框架,64,64,98版GMP與國(guó)外GMP的差距,中外GMP篇幅比較,上述表中數(shù)據(jù)足以說(shuō)明，我國(guó)GMP在管理各個(gè)方面的要求闡述不夠詳細(xì)，軟件不

43、足，顯而易見(jiàn),65,65,98版GMP與國(guó)外GMP的差距,66,66,98版GMP與國(guó)外GMP的差距,,無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低,67,67,新版GMP的框架,,,,,68,68,2010版GMP修訂的主要內(nèi)容,GMP基本要求五個(gè)附錄無(wú)菌藥品生物制品 中藥制劑 原料藥血液制品（新增）修訂重點(diǎn)GMP基本要求、無(wú)菌藥品附錄 三個(gè)附錄不修訂中藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體,2010版

44、GMP修訂的主要內(nèi)容,與98版GMP相比，2010版GMP要求企業(yè)建立全面的質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系；對(duì)委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)也提出了明確要求；新增加了質(zhì)量授權(quán)人、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)等內(nèi)容，要求每一個(gè)企業(yè)都有一個(gè)質(zhì)量授權(quán)人，對(duì)企業(yè)最終產(chǎn)品放行負(fù)責(zé)。另外還增加了變更控制、偏差處理、超標(biāo)調(diào)查、糾正和預(yù)防措施等內(nèi)容。新版本在技術(shù)要求水準(zhǔn)上基本相當(dāng)于WH0和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)，但在具體條款上也

45、結(jié)合我國(guó)國(guó)情作了相應(yīng)的調(diào)整。GMP 基本要求、無(wú)菌藥品附錄是新版GMP的重中之重，血液制品附錄是新版GMP新增加的附錄。,2010版GMP的實(shí)施,自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合2010年版GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到2010年版GMP的要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到2010年版

46、GMP的要求。未達(dá)到《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。,,中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 令第 79 號(hào) 　　《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過(guò)，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。 部長(zhǎng)　　陳竺,

47、概況,共十四章，三百一十三條,總則,第一條　為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》，制定本規(guī)范。第二條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。第三條　本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)

48、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。第四條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,實(shí)施GMP的目的,74,保證藥品質(zhì)量防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。,污染、混淆和人為差錯(cuò),哪些方面的因素能夠造成污染和差錯(cuò)？,1、人員,GMP在第2章的標(biāo)準(zhǔn)要求：第二十九條　所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。第三十條　人員衛(wèi)

49、生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。第三十二條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。,第三十三條　參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)

50、的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對(duì)個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。第三十四條　任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)。第三十五條　進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條　生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條　操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的

51、包裝材料和設(shè)備表面。,防止人員對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：,接受培訓(xùn)建立衛(wèi)生管理制度每年進(jìn)行健康檢查、建立健康檔案規(guī)范員工在生產(chǎn)區(qū)的行為要求等,2、機(jī)器,GMP在第5章的標(biāo)準(zhǔn)要求：,原　則　　第七十一條　設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌?！　〉谄呤l　應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)

52、程，并保存相應(yīng)的操作記錄?！　〉谄呤龡l　應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。,對(duì)設(shè)備衛(wèi)生要求：,第七十四條　生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。 第七十六條　應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑础⑶鍧嵲O(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。第七十七條　設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)

53、或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑。第八十四條　應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備?！　∩a(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。,防止機(jī)器對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：,設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合要

54、求符合要求的清洗、清潔設(shè)備符合要求的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等規(guī)范設(shè)備的清潔消毒方法,3、料,分類：藥品生產(chǎn)的 原料 輔料 包裝材料 介質(zhì)（如水、空氣）,防止物料對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的GMP基本要求歸納為：,設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合要求符合要求的清洗、清潔設(shè)備符合要求的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等規(guī)范設(shè)備的清潔消毒方法,4、法（文件體系）,GMP概念中的文件是指一切涉及生產(chǎn)質(zhì)量管理全過(guò)程使用的書(shū)面

55、標(biāo)準(zhǔn)、程序和實(shí)施過(guò)程中產(chǎn)生的結(jié)果的記錄；文件是一個(gè)產(chǎn)品每天的一部分“If not document, it could not be done!”“If it is not documented, it is not done!!”是質(zhì)量保證體系必不可少的基本部分是GMP的要求，是安全措施,文件是……,為管理和操作提供詳細(xì)指導(dǎo)，明確管理職責(zé)和工作職責(zé)；保證活動(dòng)的全過(guò)程按照書(shū)面規(guī)定進(jìn)行；減少因口頭交流而產(chǎn)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)；真

56、實(shí)反映執(zhí)行情況，為監(jiān)督檢查管理提供依據(jù)；接受現(xiàn)場(chǎng)檢查和審計(jì)的必要支持；對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)的教材；便于追蹤調(diào)查；質(zhì)量改進(jìn)的原始依據(jù)。,GMP文件的意義,85,GMP文件體系架構(gòu),86,文件系統(tǒng)分類,1、質(zhì)量手冊(cè)：是對(duì)質(zhì)量體系作概括表述、闡述及指導(dǎo)質(zhì)量體系實(shí)踐的主要文件，是企業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證活動(dòng)應(yīng)長(zhǎng)期遵循的綱領(lǐng)性文件。2、技術(shù)性文件：工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、驗(yàn)證方案、中控標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。3、管理性文件：質(zhì)量管理、生產(chǎn)

57、管理、工程設(shè)備管理、物料管理、衛(wèi)生管理、驗(yàn)證管理、人員管理、銷售管理等。4、記錄性文件：各種帳、表、卡、單、證、牌和批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄等,制定嚴(yán)格的文件管理體系，規(guī)范藥品生產(chǎn)所有活動(dòng)的行為準(zhǔn)則，保證藥品生產(chǎn)所有活動(dòng)不對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染和差錯(cuò)。 其中衛(wèi)生管理文件是防止污染的核心部分,衛(wèi)生管理文件包括：人員、設(shè)備設(shè)施、環(huán)境等衛(wèi)生管理制度設(shè)備設(shè)施清潔消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)生產(chǎn)場(chǎng)地清潔消毒SOP生產(chǎn)用空氣及公用介質(zhì)

58、清潔消毒SOP以及所有清潔衛(wèi)生活動(dòng)相關(guān)記錄措施等等。,5、環(huán)（環(huán)境）,GMP在第4章中防止污染和差錯(cuò)的原則要求：,廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。,廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。 應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得

59、互相妨礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。應(yīng)當(dāng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，并確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)的書(shū)面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。,生產(chǎn)區(qū)：,為降低污染和交叉污染的風(fēng)

60、險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。分為：,一般生產(chǎn)區(qū)潔凈生產(chǎn)區(qū)：內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。 倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) ：應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。 質(zhì)量控制區(qū) ：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)

61、。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開(kāi)。 輔助區(qū) ：輔助區(qū)（休息間、衛(wèi)生間、維修間等 ）設(shè)置不應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。,藥品生產(chǎn)過(guò)程控制管理要點(diǎn),1、盡量將藥品在能防止污染和差錯(cuò)的密閉系統(tǒng)中進(jìn)行。避免在露出環(huán)境中進(jìn)行。（采取封閉管路、凈化生產(chǎn)區(qū)等）2、盡量把生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生情況控制能最大限度地能保證衛(wèi)生要求（使用凈化設(shè)施）3、盡量能把藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝點(diǎn)嚴(yán)格控制。4、盡量使用能控制質(zhì)量的生產(chǎn)介

62、質(zhì)（如水、純化水、壓縮空氣等）,94,94,6、新版GMP新理念介紹,實(shí)施GMP的目的質(zhì)量管理體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)改進(jìn)與無(wú)菌藥品相關(guān)的新要求實(shí)施GMP應(yīng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn),95,95,6、新版GMP新理念介紹,實(shí)施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn) 污染交叉污染混淆和差錯(cuò),96,96,6、新版GMP新理念介紹,質(zhì)量管理體系質(zhì)量

63、責(zé)任明確具體企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量管理的要求全面細(xì)與注冊(cè)要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性、有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終,97,97,6、新版GMP新理念介紹,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理定義 在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估應(yīng)與最終保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的深入程度、形式

64、和文件，應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng),98,98,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用的范圍可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域原料藥制劑生物制品生物技術(shù)產(chǎn)品涉及整個(gè)生命周期研發(fā)生產(chǎn)銷售現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料提交/審核過(guò)程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽的使用）,6、新版GMP新理念介紹,99,99,風(fēng)險(xiǎn)要素,6、新版GMP新理念介紹,100,100,風(fēng)險(xiǎn)及可檢測(cè)性的相關(guān)性,6、新版GMP新理念介紹,101,101,

65、,,,,,,,,,,,,,,,啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別,風(fēng)險(xiǎn)分析,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)減小,風(fēng)險(xiǎn)接受,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程結(jié)果/輸出,審核事件,風(fēng)險(xiǎn)溝通,風(fēng)險(xiǎn)管理工具,,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,,風(fēng)險(xiǎn)控制,,風(fēng)險(xiǎn)審核,不可接受,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,典型質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序圖,6、新版GMP新理念介紹,102,102,開(kāi)

66、發(fā) 生產(chǎn) 發(fā)運(yùn) 患者,,好的風(fēng)險(xiǎn)管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量,識(shí)別 并 控制 潛在的質(zhì)量問(wèn)題,通過(guò):,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,6、新版GMP新理念介紹,103,103,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易辦法（流程圖，檢查表等）失敗模式和影響分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis）失敗模式、影響及危害

67、性分析（FMECA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）故障樹(shù)形圖分析（FTA：Fault Tree Analysis）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points）危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis）基礎(chǔ)危害分析（PHA：Preliminary

68、 Hazard Analysis）風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾輔助統(tǒng)計(jì)工具,6、新版GMP新理念介紹,104,104,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法基本的簡(jiǎn)化風(fēng)險(xiǎn)管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖（又稱魚(yú)骨圖）,6、新版GMP新理念介紹,105,105,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理的方法失敗模式和影響分析評(píng)估工藝可能的失敗模式及其對(duì)結(jié)果和/或產(chǎn)品性能可能的影響總結(jié)主要的失敗模式導(dǎo)致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式