血糖干預與心血管事件—循證醫(yī)學的啟示

1、血糖干預與心血管事件 ——循證醫(yī)學的啟示,ACCORD (N=10251),血糖干預與心血管收益的重要臨床研究,UGDP (N=600),1970,UKPDS (N=5012),1998,PROactive(N=5238),2005,1970,1990,2000,2010,RECORD (N=5447),2007,ADVANCE (N=11140),VADT (N=1791),2008,Pioglita

2、zone,Rosiglitazone,DCCT (N=1441),1983,首次探討“控制血糖能否預防糖尿病并發(fā)癥？,特定降糖藥，特定血糖目標是否降低大血管并發(fā)癥？,控制血糖可減少 1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥,目 錄,UKPDS與DCCT：血糖干預對心血管事件的長期效應ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預策略與心血管事件收益的探討血糖管理關注要點,糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）

3、 ——降糖領域里程碑之一,設計:1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，無視網(wǎng)膜、腎臟病變的一級預防隊列726例，和病程多達l5年、合并微血管瘤但非增殖性視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿的二級預防隊列715例 ）隨機分配為傳統(tǒng)治療組和強化治療組平均隨訪6.5年,目的：確定強化治療對1型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和 （或）進展的影響,HbA1c作為降糖目標——DCCT的發(fā)現(xiàn),DCCT:

4、 N Engl J Med 1993;329:977–86,微血管并發(fā)癥隨HbA1c增加而增加,降低HbA1c可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生,微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24h,N Engl J Med 1993;329:977–86,年,微量白蛋白尿,視網(wǎng)膜病變,,,,,,,,,,,,0,0,60,40,20,2,4,6,8,10,,,,39%,76%,,患病者比例（%）,患病者比例（%）,*,*,EDIC研究(Epidemio

5、logy of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干預和并發(fā)癥流行病學研究：對參加DCCT研究的1型糖尿病隊列人群的觀察性隨訪研究。納入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究將亞臨床動脈粥樣硬化作為指標，用超聲檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度,分析隨訪期間血糖控制情況、內(nèi)膜中層厚度，以及與心血管事件的關系。,“記憶效應”的提出：DCCT/EDIC研究,DCCT/EDIC研究H

6、bA1c變化情況,DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,常規(guī)組7.8±1.3,強化組7.9±1.3,常規(guī)組9.1±1.5,強化組7.4 ±1.1,,DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,,Any initial CV e

7、vent*,Time (years),?42% Risk(9%–63%)P = 0.02,?57% Risk(12%–79%)P = 0.02,CV death, nonfatal MI, stroke*,52 events,31 events,25 events,11 events,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0

8、.02,0,5,10,15,20,,,,,,DCCT ends,DCCT ends,A1C 7.4% vs 9.1%,*Cumulative incidence,Conventional,Intensive,,,,,DCCT/EDIC： 強化降糖長期效應－心血管終點改善,UKPDS研究——降糖領域里程碑之二,目的： ①藥物強化治療降低血糖、血壓能否減少心血管和微血管的并發(fā)癥。 ② 各種

9、磺脲類藥物、雙胍類藥物(二甲雙胍)或胰島素應用是否具有特殊的治療利弊。方法：,FBG <6.0mmol/LHbA1c：7.0%,FBG <15mmol/LHbA1c：7.9%,BP <150/80mmHg,BP <180/105mmHg,UKPDS的遺憾:心肌梗死無顯著下降,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.,UKPDS 30年隨訪結果,1997# in surv

10、ivor cohort,2002,2007# with final year data,2,118磺脲類/胰島素,門診,調(diào)查表,1,010磺脲類/胰島素,880常規(guī)治療,門診,379常規(guī)治療,2,79二甲雙胍,門診,調(diào)查表,136二甲雙胍,平均年齡 62 ±8,死亡率 44%(1,852)脫落病例 3.5%(146),UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,調(diào)查表,最初強化降糖組心肌

11、梗死風險發(fā)生顯著下降,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,,,15%,After median 8.5 years post-trial follow-up,Conventional therapyIntensive glycemic control,終點事件：強化血糖控制的“記憶”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk

12、 Reduction P=log Rank,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,早期血糖控制帶來長久收益,DCCT和UKPDS的經(jīng)驗:強化血糖治療有效，但是以低血糖為代價,UKPDS(2型糖尿病),發(fā)生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,隨機化后時間（年）,,強化組常規(guī)組,,,,,,,,,,,,,,,,DCCT Research Group.

13、Diabetes 1997; 46:271-286；UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,DCCT (1型糖尿病),研究期間HbA1C 水平(%),,,,,,,100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年,強化組常規(guī)組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,目錄,UKPDS與DCCT：血糖干預對心血管事件的長期效

14、應ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預策略與心血管事件收益的探討血糖管理關注要點,ACCORD——強化降糖的探索,目的：強化降糖是否能夠降低 2型糖尿病并發(fā)癥的風險計劃隨訪8年,降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，β-阻滯劑，CCBs，ARBs一級終點：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死二級

15、終點：總死亡率，微血管預后，生活質(zhì)量評分，費用,ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes,2×2析因設計,ACCORD研究結果,平均隨訪3.5年后結果,n=10,251,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:105

16、6,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056,ACCORD研究：HbA1c<6.5%帶來的風險,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,全因死亡率：%,常規(guī)：平均HbA1c=7.5%,強化：平均HbA1c=6.4%,治療時間：年,強化降糖全因死亡率>常

17、規(guī)治療,n=10,251,ACCORD研究強化與標準組比較,N Engl J Med 2008;10:1056,ADVANCE研究,目的： 探討強化控糖治療對2型糖尿病患者血管預后的影響。方法： 將11,140例2型糖尿病患者隨機分入標準控糖組和強化控糖組，強化組目標HbA1c為6.5%。主要終點為主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）的復

18、合終點。,強化組無明顯大血管收益,ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72.,,,隨訪時間（月）,,VADT研究：退伍軍人糖尿病對照研究,目的： 研究強化降糖治療對2型糖尿病患者心血管發(fā)生率的影響。對象： 1791例2型糖尿病,經(jīng)降糖治療但效果不佳者。方法： 隨機分為強化組和常規(guī)降糖組，隨訪7.5年（平均6年）。,VADT：強化降糖沒有帶

19、來大血管收益,隨訪中位數(shù)5.6年，最長7.5年n=1791,強化常規(guī),N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,VADT研究： 心血管事件風險隨病程延長顯著增高,,,,,,,,,,1.41.21.00.80.60.4,VADT研究中強化組糖尿病病程與心血管事件風險比關系,P<0.0001,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:

20、129-39,VADT：低血糖是心血管事件的危險因素,,,,既往事件年齡肌酐低血糖HDLHbA1c,RR P值3.068（1.721，5.470） 0.00012.112（1.536，2.905） <.00011.788（1.360，2.351） <.00013.726（1.240，10.366） 0.01170.193（0.053，0.

21、700） 0.01231.182（1.009，1.386） 0.0387,,心血管事件獨立危險因素logistic回歸分析結果,0 2 4 6 8 10,,,,,,對心血管有益 對心血管有害,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39,美國三大學術機構發(fā)表聯(lián)合聲明為降糖解惑,美國糖尿病學會（ADA）,,美國心臟學會（AHA）,美國心臟病學會

22、基金會（ACCF）,ACCORD, ADVANCE和VADT研究的結果是什么？ACCORD研究強化治療組死亡率增加的可能解釋？強化治療為何未獲得預期心血管收益？研究結果對臨床診治的啟示？,目錄,UKPDS與DCCT：血糖干預對心血管事件的長期效應ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預策略與心血管事件收益的探討血糖管理關注要點,三項研究的基線資料比較,,,,,,,三項研究的強化降糖試驗結果,

23、ACCORD研究強化治療組死亡率增加的可能解釋,強化降糖為何未獲得預期臨床收益？ ——與血糖干預時機有關,,,0,UKPDS,平均病程(年),8,11.5,10,ADVANCE,ACCORD,VADT,,,,,隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風險,,強化降糖與常規(guī)治療對心血管并發(fā)癥無顯著差異,,強化降糖較常規(guī)治療死亡率增加,,,,,強化降糖與常規(guī)治

24、療對心血管并發(fā)癥無顯著差異,盡管降糖藥物相似，病程越長強化治療的收益越低,對于已發(fā)生心血管并發(fā)癥的糖尿病患者，降糖治療只是綜合風險管理中的一部分,臨床試驗顯示，多重危險因素干預對于預防心血管疾病的價值,Lancet，1990，335 ：765-74. Lancet，2008，371：117-25. UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12.,尿酸？同型半胱氨酸？…,T2DM患者的血糖管理策略需個體化應評估

25、患者的危險分層,Ann Intern Med. 2011;154:554-559.,制定HbA1c需要考慮多方面因素：包括評估患者高血糖事件并發(fā)癥的危險和治療的危險，以及共病、精神狀態(tài)和經(jīng)濟狀況等,ADVANCE,ACCORD和VADT研究: 血糖目標值的意義,一般來說，HbA1c 適當?shù)哪繕酥禐?7%：具有嚴重低血糖病史，預期壽命短、T2DM病程長，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者平衡益處和風險：當設立個體化的血糖目標值后應長期

26、維持血糖控制,Diabetes Care 2009;32:187–192.,ADA, AHA 和ACC三大學會通過對ADVANCE, ACCORD以及VADT研究結果的審核，提出建議：,ADA: 美國糖尿病學會AHA: 美國心臟學會ACC: 美國心臟病學會,2013年ADA指南：同樣在降糖目標值后列出了補充說明,?餐后血糖應該在開始經(jīng)進餐后1-2h測量，這通常是糖尿病患者血糖的峰值。,American Diabetes Associ

27、ation. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66.,低血糖,體重增加,,,安全用藥，合理配伍,VADT， ADVANCE:強化降糖并沒有帶來大血管并發(fā)癥收益ACCORD:強化降糖增加死亡率，很多專家指出死亡率的增加與低血糖有關,藥物安全性,,,,,,,,1977,,尿糖試紙,回顧式動態(tài)血糖監(jiān)測技術誕生,嘗尿,SMBG,糖化血清白蛋白,1999,1980s,1968,1900s,

28、2007,1776,2001,2012,實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)中國上市,,,1974,HbA1c,回顧式動態(tài)血糖監(jiān)測技術進入中國,實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)問世,血糖監(jiān)測是減少低血糖風險的最有效手段,,血糖監(jiān)測技術的進展,個體化降糖方案，有針對性選藥,血糖干預對于心血管終點具有長期效應血糖異常應及早進行干預適當?shù)难歉深A策略是心血管收益終點的保障依據(jù)患者特點制定個體化治療目標針對性的選擇降糖方案預防低血糖,總 結,謝 謝,