血糖干預(yù)與心血管事件—循證醫(yī)學(xué)的啟示

1、血糖干預(yù)與心血管事件 ——循證醫(yī)學(xué)的啟示,ACCORD (N=10251),血糖干預(yù)與心血管收益的重要臨床研究,UGDP (N=600),1970,UKPDS (N=5012),1998,PROactive(N=5238),2005,1970,1990,2000,2010,RECORD (N=5447),2007,ADVANCE (N=11140),VADT (N=1791),2008,Pioglita

2、zone,Rosiglitazone,DCCT (N=1441),1983,首次探討“控制血糖能否預(yù)防糖尿病并發(fā)癥？,特定降糖藥，特定血糖目標(biāo)是否降低大血管并發(fā)癥？,控制血糖可減少 1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥,目 錄,UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn),糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）

3、 ——降糖領(lǐng)域里程碑之一,設(shè)計(jì):1441例1型糖尿病患者（病程1～5年，無(wú)視網(wǎng)膜、腎臟病變的一級(jí)預(yù)防隊(duì)列726例，和病程多達(dá)l5年、合并微血管瘤但非增殖性視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿的二級(jí)預(yù)防隊(duì)列715例 ）隨機(jī)分配為傳統(tǒng)治療組和強(qiáng)化治療組平均隨訪6.5年,目的：確定強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和 （或）進(jìn)展的影響,HbA1c作為降糖目標(biāo)——DCCT的發(fā)現(xiàn),DCCT:

4、 N Engl J Med 1993;329:977–86,微血管并發(fā)癥隨HbA1c增加而增加,降低HbA1c可減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生,微量白蛋白尿指尿白蛋白>40mg/24h,N Engl J Med 1993;329:977–86,年,微量白蛋白尿,視網(wǎng)膜病變,,,,,,,,,,,,0,0,60,40,20,2,4,6,8,10,,,,39%,76%,,患病者比例（%）,患病者比例（%）,*,*,EDIC研究(Epidemio

5、logy of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究：對(duì)參加DCCT研究的1型糖尿病隊(duì)列人群的觀察性隨訪研究。納入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究將亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化作為指標(biāo)，用超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,分析隨訪期間血糖控制情況、內(nèi)膜中層厚度，以及與心血管事件的關(guān)系。,“記憶效應(yīng)”的提出：DCCT/EDIC研究,DCCT/EDIC研究H

6、bA1c變化情況,DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,常規(guī)組7.8±1.3,強(qiáng)化組7.9±1.3,常規(guī)組9.1±1.5,強(qiáng)化組7.4 ±1.1,,DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,,Any initial CV e

7、vent*,Time (years),?42% Risk(9%–63%)P = 0.02,?57% Risk(12%–79%)P = 0.02,CV death, nonfatal MI, stroke*,52 events,31 events,25 events,11 events,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0

8、.02,0,5,10,15,20,,,,,,DCCT ends,DCCT ends,A1C 7.4% vs 9.1%,*Cumulative incidence,Conventional,Intensive,,,,,DCCT/EDIC： 強(qiáng)化降糖長(zhǎng)期效應(yīng)－心血管終點(diǎn)改善,UKPDS研究——降糖領(lǐng)域里程碑之二,目的： ①藥物強(qiáng)化治療降低血糖、血壓能否減少心血管和微血管的并發(fā)癥。 ② 各種

9、磺脲類(lèi)藥物、雙胍類(lèi)藥物(二甲雙胍)或胰島素應(yīng)用是否具有特殊的治療利弊。方法：,FBG <6.0mmol/LHbA1c：7.0%,FBG <15mmol/LHbA1c：7.9%,BP <150/80mmHg,BP <180/105mmHg,UKPDS的遺憾:心肌梗死無(wú)顯著下降,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.,UKPDS 30年隨訪結(jié)果,1997# in surv

10、ivor cohort,2002,2007# with final year data,2,118磺脲類(lèi)/胰島素,門(mén)診,調(diào)查表,1,010磺脲類(lèi)/胰島素,880常規(guī)治療,門(mén)診,379常規(guī)治療,2,79二甲雙胍,門(mén)診,調(diào)查表,136二甲雙胍,平均年齡 62 ±8,死亡率 44%(1,852)脫落病例 3.5%(146),UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,調(diào)查表,最初強(qiáng)化降糖組心肌

11、梗死風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生顯著下降,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,,,15%,After median 8.5 years post-trial follow-up,Conventional therapyIntensive glycemic control,終點(diǎn)事件：強(qiáng)化血糖控制的“記憶”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk

12、 Reduction P=log Rank,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,早期血糖控制帶來(lái)長(zhǎng)久收益,DCCT和UKPDS的經(jīng)驗(yàn):強(qiáng)化血糖治療有效，但是以低血糖為代價(jià),UKPDS(2型糖尿病),發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,隨機(jī)化后時(shí)間（年）,,強(qiáng)化組常規(guī)組,,,,,,,,,,,,,,,,DCCT Research Group.

13、Diabetes 1997; 46:271-286；UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,DCCT (1型糖尿病),研究期間HbA1C 水平(%),,,,,,,100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年,強(qiáng)化組常規(guī)組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,目錄,UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效

14、應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn),ACCORD——強(qiáng)化降糖的探索,目的：強(qiáng)化降糖是否能夠降低 2型糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃隨訪8年,降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，β-阻滯劑，CCBs，ARBs一級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性腦梗死二級(jí)

15、終點(diǎn)：總死亡率，微血管預(yù)后，生活質(zhì)量評(píng)分，費(fèi)用,ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes,2×2析因設(shè)計(jì),ACCORD研究結(jié)果,平均隨訪3.5年后結(jié)果,n=10,251,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:105

16、6,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056,ACCORD研究：HbA1c<6.5%帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,全因死亡率：%,常規(guī)：平均HbA1c=7.5%,強(qiáng)化：平均HbA1c=6.4%,治療時(shí)間：年,強(qiáng)化降糖全因死亡率>常

17、規(guī)治療,n=10,251,ACCORD研究強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)組比較,N Engl J Med 2008;10:1056,ADVANCE研究,目的： 探討強(qiáng)化控糖治療對(duì)2型糖尿病患者血管預(yù)后的影響。方法： 將11,140例2型糖尿病患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)控糖組和強(qiáng)化控糖組，強(qiáng)化組目標(biāo)HbA1c為6.5%。主要終點(diǎn)為主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變）的復(fù)

18、合終點(diǎn)。,強(qiáng)化組無(wú)明顯大血管收益,ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72.,,,隨訪時(shí)間（月）,,VADT研究：退伍軍人糖尿病對(duì)照研究,目的： 研究強(qiáng)化降糖治療對(duì)2型糖尿病患者心血管發(fā)生率的影響。對(duì)象： 1791例2型糖尿病,經(jīng)降糖治療但效果不佳者。方法： 隨機(jī)分為強(qiáng)化組和常規(guī)降糖組，隨訪7.5年（平均6年）。,VADT：強(qiáng)化降糖沒(méi)有帶

19、來(lái)大血管收益,隨訪中位數(shù)5.6年，最長(zhǎng)7.5年n=1791,強(qiáng)化常規(guī),N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,VADT研究： 心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨病程延長(zhǎng)顯著增高,,,,,,,,,,1.41.21.00.80.60.4,VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系,P<0.0001,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:

20、129-39,VADT：低血糖是心血管事件的危險(xiǎn)因素,,,,既往事件年齡肌酐低血糖HDLHbA1c,RR P值3.068（1.721，5.470） 0.00012.112（1.536，2.905） <.00011.788（1.360，2.351） <.00013.726（1.240，10.366） 0.01170.193（0.053，0.

21、700） 0.01231.182（1.009，1.386） 0.0387,,心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果,0 2 4 6 8 10,,,,,,對(duì)心血管有益 對(duì)心血管有害,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39,美國(guó)三大學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)表聯(lián)合聲明為降糖解惑,美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）,,美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）,美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)

22、基金會(huì)（ACCF）,ACCORD, ADVANCE和VADT研究的結(jié)果是什么？ACCORD研究強(qiáng)化治療組死亡率增加的可能解釋?zhuān)繌?qiáng)化治療為何未獲得預(yù)期心血管收益？研究結(jié)果對(duì)臨床診治的啟示？,目錄,UKPDS與DCCT：血糖干預(yù)對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期效應(yīng)ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干預(yù)策略與心血管事件收益的探討血糖管理關(guān)注要點(diǎn),三項(xiàng)研究的基線資料比較,,,,,,,三項(xiàng)研究的強(qiáng)化降糖試驗(yàn)結(jié)果,

23、ACCORD研究強(qiáng)化治療組死亡率增加的可能解釋,強(qiáng)化降糖為何未獲得預(yù)期臨床收益？ ——與血糖干預(yù)時(shí)機(jī)有關(guān),,,0,UKPDS,平均病程(年),8,11.5,10,ADVANCE,ACCORD,VADT,,,,,隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),,強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異,,強(qiáng)化降糖較常規(guī)治療死亡率增加,,,,,強(qiáng)化降糖與常規(guī)治

24、療對(duì)心血管并發(fā)癥無(wú)顯著差異,盡管降糖藥物相似，病程越長(zhǎng)強(qiáng)化治療的收益越低,對(duì)于已發(fā)生心血管并發(fā)癥的糖尿病患者，降糖治療只是綜合風(fēng)險(xiǎn)管理中的一部分,臨床試驗(yàn)顯示，多重危險(xiǎn)因素干預(yù)對(duì)于預(yù)防心血管疾病的價(jià)值,Lancet，1990，335 ：765-74. Lancet，2008，371：117-25. UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12.,尿酸？同型半胱氨酸？…,T2DM患者的血糖管理策略需個(gè)體化應(yīng)評(píng)估

25、患者的危險(xiǎn)分層,Ann Intern Med. 2011;154:554-559.,制定HbA1c需要考慮多方面因素：包括評(píng)估患者高血糖事件并發(fā)癥的危險(xiǎn)和治療的危險(xiǎn)，以及共病、精神狀態(tài)和經(jīng)濟(jì)狀況等,ADVANCE,ACCORD和VADT研究: 血糖目標(biāo)值的意義,一般來(lái)說(shuō)，HbA1c 適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)值為 7%：具有嚴(yán)重低血糖病史，預(yù)期壽命短、T2DM病程長(zhǎng)，具有更多微血管和大血管并發(fā)癥的患者平衡益處和風(fēng)險(xiǎn)：當(dāng)設(shè)立個(gè)體化的血糖目標(biāo)值后應(yīng)長(zhǎng)期

26、維持血糖控制,Diabetes Care 2009;32:187–192.,ADA, AHA 和ACC三大學(xué)會(huì)通過(guò)對(duì)ADVANCE, ACCORD以及VADT研究結(jié)果的審核，提出建議：,ADA: 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)AHA: 美國(guó)心臟學(xué)會(huì)ACC: 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì),2013年ADA指南：同樣在降糖目標(biāo)值后列出了補(bǔ)充說(shuō)明,?餐后血糖應(yīng)該在開(kāi)始經(jīng)進(jìn)餐后1-2h測(cè)量，這通常是糖尿病患者血糖的峰值。,American Diabetes Associ

27、ation. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66.,低血糖,體重增加,,,安全用藥，合理配伍,VADT， ADVANCE:強(qiáng)化降糖并沒(méi)有帶來(lái)大血管并發(fā)癥收益ACCORD:強(qiáng)化降糖增加死亡率，很多專(zhuān)家指出死亡率的增加與低血糖有關(guān),藥物安全性,,,,,,,,1977,,尿糖試紙,回顧式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)誕生,嘗尿,SMBG,糖化血清白蛋白,1999,1980s,1968,1900s,

28、2007,1776,2001,2012,實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中國(guó)上市,,,1974,HbA1c,回顧式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)進(jìn)入中國(guó),實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)問(wèn)世,血糖監(jiān)測(cè)是減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的最有效手段,,血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的進(jìn)展,個(gè)體化降糖方案，有針對(duì)性選藥,血糖干預(yù)對(duì)于心血管終點(diǎn)具有長(zhǎng)期效應(yīng)血糖異常應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)適當(dāng)?shù)难歉深A(yù)策略是心血管收益終點(diǎn)的保障依據(jù)患者特點(diǎn)制定個(gè)體化治療目標(biāo)針對(duì)性的選擇降糖方案預(yù)防低血糖,總 結(jié),謝 謝,