銅綠假單胞菌感染診治進(jìn)展和舒普深用藥地位

1、銅綠假單胞菌感染的診治,2005-2011年CHINET監(jiān)測非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中所占的比例,我國主要的MDR致病菌,“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高,檢出率(%),產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,MRSA,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,耐萬古霉素屎腸球菌,*在G-菌中的檢出率,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,我國G-菌的分布及增長趨勢,,,,1.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志.

2、2006;6(5):289-295. 2.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 5.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹, 等. 中國感染與

3、化療雜志. 2011;11(5):321-329.,銅綠假單胞菌感染,銅綠假單胞菌感染－嚴(yán)重危及患者生命,銅綠假單胞菌感染者的死亡率達(dá)MRSA感染者死亡率的2倍以上,Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607–616.,死亡率,30.6%,13.5%,銅綠假單胞菌組,P=0.007,n = 148,,MRSA組,n = 49,角膜炎,,醫(yī)院獲得性泌尿系感染 12%,燒傷感染死亡率達(dá)60%,VAP 死亡率達(dá)38

4、%-60%,肺炎 16%,,,,,銅綠假單胞菌感染的高死亡率,血流感染 10%,,Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998,手術(shù)傷口感染 8%,,免疫抑制 死亡總數(shù)30%,,AIDS死亡總數(shù) 50%,,銅綠假單胞菌與AE-COP

5、D,,PA是COPD炎癥加重及導(dǎo)致預(yù)后差的相關(guān)病原體,AECOPD中銅綠的感染率從4％增加到13%感染率,由于40%–50% AECOPD的加重與細(xì)菌有關(guān)，因此AECOPD 中的抗菌藥物應(yīng)用仍有爭議,銅綠假單胞菌與AE-COPD的相關(guān)性,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:1526–33,,細(xì)菌載量與炎癥的關(guān)系,Thorax 2002;57:759–764； Am. J. Respir. Cri

6、t. Care Med., May 2006, 991-998,銅綠假單胞菌與AE-COPD,,,定植vs感染,4% -15%COPD患者的痰中可分離到PA,Chest 2011;139;909-919,PA是氣道內(nèi)主要的定植菌,廣譜抗菌藥物的應(yīng)用是銅綠定植的危險因素,PA可以增加黏液分泌，破壞纖毛活力，導(dǎo)致氣道上皮損傷,臨床分離菌主要為需氧革蘭陰性菌以及革蘭陽性球菌其中，銅綠假單胞菌、金葡菌以及腸道桿菌占主導(dǎo)地位,David R P

7、ark.. Respiratory Care , 2005, 50 ( 6): 742-765,HAP/VAP臨床分離菌特點(diǎn),,致病原總體分離情況(599例分離到694株菌),中國14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查 劉又寧教授,銅綠假單胞菌定植菌 致病菌,即使經(jīng)過有效的抗感染治療，PA仍可在VAP發(fā)生后8天在肺部分離到銅綠假單胞菌性VAP的再發(fā)通常由前一次感染的PA持續(xù)存在引起,某研究顯示，ICU中銅綠假單胞菌

8、平均定植率達(dá)到34％，其中呼吸道定植率為22％，消化道定植率為12％,Chest 2011;139;909-919,,痰標(biāo)本中銅綠的定植和感染,,在痰等有菌部位分離到的銅綠假單胞菌常常為定植菌，而不是致病菌,定植vs感染－抗感染,兩者極易混淆， 如何區(qū)分？,Chest 2011;139;909-919,根據(jù)細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果： 抗感染,區(qū)分定植或感染：建議參照細(xì)菌定量（或半定量）培養(yǎng)結(jié)果及患者臨床癥狀判斷 仍很困難,根據(jù)Cli

9、nical Pulmonary Infection Score（CPIS）CPIS ＞7 抗感染，用藥3天后重新評估,研究一侵入性,研究二非侵入性,研究結(jié)果根據(jù)病死率判斷,,防污染氣管鏡毛刷 ≥ 10 3 cfu/mL氣管內(nèi)吸引物肺泡灌洗液,銅綠假單胞菌血行感染,常見于免疫缺陷患者，并導(dǎo)致高死亡率 (1/3 -2/3) 癌癥患者中, 銅綠假單胞菌占培養(yǎng)陽性菌血癥病原體的 30% 以上, 導(dǎo)致的死亡率5%－ 50% 銅

10、綠假單胞菌是導(dǎo)致美國院內(nèi)血流感染的第三大病原體！,Clinical Microbiology and Infection, Volume 11 Supplement 4, 2005,銅綠假單胞菌血行感染－危險因素,高危因素：嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少及粘膜潰瘍形成，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療器官移植,其他相關(guān)因素：糖尿病免疫球蛋白缺乏嚴(yán)重?zé)齻に貞?yīng)用手術(shù)侵襲性裝置的植入,Clinical Microbiology and Infe

11、ction, Volume 11 Supplement 4, 2005,血液病病人感染病原菌分布,Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2008,During the period of the study (June 2004–September 2005),823 patients were admitted to the haematological ward ofour institu

12、tion in Italy. Acute leukaemia (AL) was the underlying haematological disease in 30.1% of admissions, lymphoma in 28.3% and multiple myeloma in 23.7%.,,銅綠假單胞菌－ICU主要的定植菌及致病菌,銅綠假單胞菌腹膜炎,,American Journal of Kidney Disease

13、s, Vol 36, No 5 (November), 2000: pp 1009-1013,－銅綠假單胞菌易導(dǎo)致慢性臥床腹膜透析患者的腹膜炎,Clinical Microbiology and Infection, Volume 11 Supplement 4, 2005,銅綠假單胞菌引起的其他感染,眼內(nèi)炎顱內(nèi)感染泌尿系感染皮膚軟組織感染？？？？？,銅綠假單菌感染性疾病治療,目標(biāo)治療：感染部位、病原菌及藥敏已明確，有針對性的使

14、用抗菌藥物。經(jīng)驗(yàn)性治療：評估危險因素、耐藥性，病情評估后使用抗菌藥物。,,抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物,,,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 51 (2005) 201–208,,2011年15家醫(yī)院6012株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,,銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）,(Monhnarin2010),,,,,,,Annals of Clinical Mic

15、robiology and Antimicrobials 2002, 1,,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1990, p. 2256-2259,,舒巴坦可增強(qiáng)頭孢哌酮的抗菌活性，針對：56% 的腸桿菌科細(xì)菌44% 的非發(fā)酵菌,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1990, p. 2256-2259,In the presen

16、ce of sulbactamconcentrations of ≤8 ug/ml, 65% of the cefoperazone-resistant isolates had reductions in cefoperazone MICsof ≥2 log2 dilution steps and were susceptible to ≤32ug/ml.,,,,2005-2010年CHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐

17、藥率（%）,我國碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制研究 －外膜孔蛋白OprD2缺失及表達(dá)量下降是主要耐藥機(jī)制,Our study,pubulished in IJAA,2010,Real-time RT-PCR,,,J Infect Chemother (2001) 7:258–262,,,,,Tapper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染死亡率,Does combin

18、ation antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 519–27,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,68.18,26.57,26.67,13.33,26.83,79.41,46.51,44.44,14.29,

19、40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,死亡率,（%）,,,聯(lián)合用藥,,單藥治療,銅綠假單胞菌感染治療－聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療,Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia

20、 Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3,,銅綠假單胞菌感染治療－聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療,,假單胞菌肺炎治療指南推薦聯(lián)合用藥,抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類＋氨基糖苷類抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類＋抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌喹諾酮類＋氨基糖苷類,－2007 Infectious Diseases Society of Americ

21、a（IDSA）－2005 the American Thoracic Society (ATS),,,,抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類,抗假單胞菌喹諾酮類,氨基糖苷類,Craven DE, Palladino R, McQuillen DP. Infect Dis Clin North Am 2004; 18:939–962.N. Mesaros，et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 560–578,,

22、銅綠假單胞菌感染的治療流程圖,銅綠假單胞菌感染治療－聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療,Figure：Combined susceptibilities (%). This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.,VOL 24, NO 1 WINTER 2011 C

23、LINICAL LABORATORY SCIENCE,多重耐藥銅綠假單胞菌聯(lián)合藥敏結(jié)果,,,,,環(huán)丙沙星＋舒普深,阿米卡星＋舒普深,陳先榮，多重耐藥銅綠假單胞菌聯(lián)合用藥的藥敏研究. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)2006年10月 第13卷,?-內(nèi)酰胺類: 優(yōu)化藥物暴露時間,PK/PD靶值：療效最大化所需要的 %T>MIC 頭孢菌素類60%–70% 青霉素類50% 碳青霉烯類 40% 40～50％→臨床療效：85％以上60～70％ →最佳細(xì)

24、菌學(xué)療效,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,銅綠假單胞菌MIC分布比例,按照頭孢哌酮計算MIC分布,,,MI

25、C：64mg/L,MIC：16mg/L,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,,,,MIC：32mg/L,銅綠假單胞菌感染治療－延長輸液時間,Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63,,延長輸液時間！,哌拉西林/他唑巴坦,,,,Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63,P ＜ 0.05,,,,Acute Physiological a

26、ndChronic Health Evaluation–II scores (APACHE II):疾病嚴(yán)重程度length of stay (LOS)住院時間,,,,,,APACHE II≥17延長輸液時間明顯降低病死率！,MDR PA的治療－多粘菌素,多粘菌素MIC,臨床療效,Clinical Infectious Diseases 2003; 37:e154–60,.,MDR PA的治療－多粘菌素,Clinical In

27、fectious Diseases 2003; 37:e154–60,注意腎臟毒性,全耐藥銅綠假單胞菌（包括多粘菌素）的治療－聯(lián)合治療,Antibiotic Combinations for Resistant Bacteria ? CID 2006:43 (Suppl 2),,臨床聯(lián)合治療PDRPA：頭孢吡肟＋阿米卡星；多粘菌素B＋抗假單胞菌碳青霉烯類/氨基糖苷類/喹諾酮類/抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類,銅綠假單胞菌經(jīng)驗(yàn)性治療,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,經(jīng)驗(yàn)性治療,1,2,3,4,使用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類抗生素作為治療的核心,不要使用最近一個月內(nèi)應(yīng)用過的β內(nèi)酰胺類抗生素,不要使用最近一個月內(nèi)耐藥的β內(nèi)酰胺類抗生素,β內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類（阿米卡星）聯(lián)合治療,Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007,銅綠假單胞菌感染治療－及早經(jīng)驗(yàn)性治療,銅綠假單胞菌感染主要危險因素,皮膚黏膜發(fā)生破壞,免疫功能低下,菌群失

29、調(diào),如氣管插管、燒傷、機(jī)械通氣,如中性粒細(xì)胞缺乏、細(xì)胞免疫功能缺陷,Carbapenem Exposure － CR-PA,,RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PEN?A ET AL. AAC, June 2007, p. 1967–1971,,Suggestion:,R. Smolyakov et al.Journal of Hospital Infection (2003) 54,

30、32–38,,,,,,,患者存在MDR-AB危險因素時，可經(jīng)驗(yàn)性使用A/S,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,銅綠假單胞菌：要考慮多重耐藥G-菌混合感染可能,,,,,美國醫(yī)護(hù)安全監(jiān)測網(wǎng)（NHSN）：多重耐藥G-菌感染,2011年15家醫(yī)院16233株非發(fā)酵菌耐藥率（%）,,MDR-PA的播散,MDR-PA播散的控制措施,抗生素聯(lián)合治療：對高危病原菌(如PA)感染者，尤