靶向藥物的耐藥機制及臨床持續(xù)用藥策略陳莉莉

1、靶向藥物的耐藥機制及臨床持續(xù)用藥策略陳莉莉臺州市第一人民醫(yī)院,目錄,靶向藥物耐藥機制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線策略？？？,腫瘤對藥物耐藥的機制概覽,Scott Kopetz 2015 ESMO,,靶向治療的耐藥機制,Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015

2、; 34:3617-3626.,目標改變通路改變平行通路激活,靶向藥物常見靶點及耐藥機制,Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.,,,,mCRC臨床最相關的靶點：VEGF-AEGFRBRAF,VEGF-A靶點耐藥的特點,貝伐珠單抗抗VEGF-A單克隆抗體,Scott Kopetz 2015 ESMO,腫瘤血管新生模式

3、圖：VEGF持續(xù)表達,1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,抗血管生成治療的耐藥機制：旁路激活,Modified from Ta

4、bernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,抗血管生成治療的逃逸機制,激活和/或上調腫瘤內部可替代的促血管生成信號途徑補充骨髓源性促血管生成細胞，后者可重啟腫瘤血管生成激活和增強侵襲性和轉移能力以接近正常組織血管系統(tǒng)，而規(guī)避新血管生成的需要,Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008,逃逸機制的激活并不會導

5、致腫瘤對VEGF的不敏感效應,抗血管生成耐藥：腫瘤微環(huán)境的相互作用,Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459.Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.,貝伐珠單抗的耐藥性改變呈一過性和可逆性,N=540名患者，化療+/-貝伐珠單抗作為病例對照腫瘤大小，治療時間相匹配,Lieu CH, et al. PLoS On

6、e. 2013; 8(10):e77117.,mCRC一線貝伐珠單抗ITT人群,貝伐珠單抗,Aflibercept（阿柏西普）,Ramucirumab（雷莫蘆單抗）,抗VEGF-α,VEGFR1/2融合蛋白,抗VEGFR2,患者PD = 貝伐耐藥嗎？No！,,耐藥機制對臨床的提示： 抗血管生成的跨線治療策略,EGFR抑制劑耐藥的特點,西妥昔單抗帕尼單抗抗EGFR單克隆抗體,Scott K

7、opetz 2015 ESMO,抗EGFR單抗原發(fā)耐藥,*耐藥或者療效無應答,RAS突變: EGFR抑制劑原發(fā)耐藥Braf突變：EGFR抑制劑無療效或劣于單純化療HER 2+ : EGFR抑制劑原發(fā)耐藥PTEN表達缺失：無法從EGFR抑制劑獲益,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.,

8、西妥昔單抗常見的原發(fā)耐藥靶點,Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.,EGFR通路下游靶點均無突變的患者最大化接受抗EGFR單抗療效,Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.,西妥西單抗獲得性耐藥模型（KRAS突變）,一線西妥昔單抗+化療,二線化療,PD,EGFR抑制劑耐藥的 (KRAS突變) 克隆,EGFR抑制劑敏感的 (KRAS野生

9、型) 克隆,EGFR抑制劑耐藥的(非-KRAS突變) 克隆,Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318,Santini 模型：優(yōu)勢克隆理論,連續(xù)使用EGFR抑制劑治療5-6個月后，KRAS野生型患者發(fā)生KRAS突變，導致治療耐藥和失敗,Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.,約38%的KRASWT患者在使用EGFR單抗后

10、發(fā)生RAS突變,5-6個月后,,Nature2012,KRAS野生,KRAS突變,治療前,治療后,EGFR抑制劑耐藥常見機制：“獲得性”KRAS突變,Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540.Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.,KRAS突變難以識別,Cet使用進展肝轉移灶變化模型,KRAS突變與疾病進展,抗EGF

11、R單抗獲得性耐藥的多重機制,Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.,EGFR抑制劑的繼發(fā)耐藥的多重機制,N=71 EGFR抑制劑難治的CRC患者Guardant360平臺,Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.,,,同一患者存在多重靶點耐藥,Guardant360平臺,Morelli MP, et al. 2014 ASCO

12、 Abstract 11117.,目錄,靶向藥物耐藥機制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線策略？？？,BEV + 一線標準化療(N = 820),標準二線化療,BEV (2.5 mg/kg/wk) + 標準二線化療,PD,抗VEGF跨線治療策略：一線進展之后,CT switch:Oxaliplatin

13、 → IrinotecanIrinotecan → Oxaliplatin,R1:1,VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall su

14、rvival.Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.,ML18147, Phase III,主要終點: 隨機后的OS,ML18147: OS延長與化療配伍無關,1.00.80.60.40.20,Time (months),OS Estimate,1.00.80.60.40.20,Time (months),10.0,12.0,9.3,10.9,HR: 0.79 (95% CI: 0

15、.62–1.00), p = 0.0524,HR: 0.82 (95% CI: 0.67–1.00), p = 0.0454,0612182430364248,0612182430364248,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,First-Line Oxaliplatin-Based CT,First-Line Irinotecan-Based CT,,,,,,,,,

16、,,OS Estimate,CT, chemotherapy; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival.Österlund, et al. ESMO 2012.,受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼),抗VEGFR MAbs (雷莫蘆單抗),,,信號傳導,,

17、,R,,,R,,,,,K,K,,VEGF,抗VEGF MAbs (貝伐珠單抗),可溶性受體(VEGF Trap, 阿柏西普),Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005,抗VEGF信號通路藥物,VEGFR,VEGF,抗血管生成藥物的跨線研究,1. Tabernero, et al ASCO GI 2015; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 201

18、3; 3. Van Cutsem, et al. JCO 2012,進展后標準二線化療加VEGF抑制劑維持治療可改善mCRC患者的OS,+FOLFIRI,RAISE(既往接受過BEV治療),TML18147(既往接受過BEV治療),VELOUR(既往接受/未接受BEV治療),OS PFS,,,,,中位(月),,再次使用Bev或者引入其他抗血管生成藥物,研究設計區(qū)別：既往貝伐珠單抗暴露,,

19、,一線暴露時間（Minimal）,無抗血管生成治療間期（Maximum）,,隨 機,,,,,無抗血管生成治療間期（Minimal）,自輔助治療最大暴露時間,NA,NA,≤6個月,≤6個月,≤3個月,≥3個月,≥28天,≥28天,≥28天,≥28天,無一線暴露數(shù)據(jù)無抗血管生成治療間期數(shù)據(jù),RAISE1,TML2,VELOUR3,NA, 不適用.1. Tabernero. 2015; 2. Bennouna. 2013; 3.

20、 Van Cutsem. 2012.,總體3-5級不良事件,,NR, 未報告.1. Bennouna. 2013; 2. Tabernero. 2015; 3. Van Cutsem. 2012.,2015 ESMO：COMETS研究主要終點失敗,Cascinu, et al. ECC 2015 Abstract 2006.,主要終點：PFS(未達到),Cet+伊利替康二線序貫于一線Bev，療效似乎劣于單純化療Bev聯(lián)合化療的跨線方

21、案優(yōu)于二線單純化療,FOLFOX + bev*,FOLFOXIRI + bev*,,,,,R1:1,TriBe2: 研究設計,5-FU + bev,5-FU + bev,,,PD1,FOLFIRI + bev*,FOLFOXIRI + bev*,,,PD2,PD1,PD2,*For 8 cycles (4 months),5-FU + bev,5-FU + bev,NCT02339116, CT.gov,,Primary endpo

22、int：TFS,N=~620,FOLFOXIRI+貝伐珠單抗再次誘導策略研究,PFS probability,Follow-up time (months),FOLFIRI + bevacizumabFOLFOXIRI + bevacizumab,0–6months,INDUCTION,6–12months,,,MAINTENANCE,FOLFOXIRI + bevacizumab,5-FU +

23、 bevacizumab,6個月的無OXA間期,,FOLFOXIRI+貝伐原方案再次誘導原理,,OPTIMOX1亞組分析：奧沙利鉑再誘導比例不同的患者OS,Tournigand J Clin Oncol 2006; de Gramont et al. J Clin Oncol 2007,以奧沙利鉑為基礎的化療方案再次誘導的原理,GERCOR 規(guī)則：奧沙利鉑為基礎化療再誘導需要無奧沙利鉑間期≥6個月,中位PFS：OFI<6個月：3

24、.0個月[95% CI: 2.7-3.7]OFI≥6個月：5.5個月[95% CI: 4.8-6.5](p<0.0001),中位OS：OFI<6個月：8.8個月[95% CI: 7.5-10.5]OFI≥6個月：16.8個月[95% CI: 15.3-19.6](p<0.0001),PFS,OS,Chibaudel B et al Eur J of Cancer 2013,,無OXA間期與OXA再誘導的PFS

25、和OS,FP + oxaliplatin +BEV(24 weeks),Previously untreated mCRC (N = 852),AIO 02072,Observation,PD,Primary endpoint: noninferiority in time to failure of strategy (TFS),CRPRSD,FP + BEV,CAPOX + BEV(18 weeks),Previousl

26、y untreated mCRC (N = 558),CAIRO31,Cape + BEV,Observation,PD,Primary endpoint: superiority in PFS2 (maintenance and reinduction),CRPRSD,BEV,mCRC, metastatic colorectal cancer; R, randomised; BEV, bevacizumab; Cape, ca

27、pecitabine; FP, fluoropyrimidines; CR, complete response; SD, stable disease; PR, partial response; PD, progressive disease; Re Ind, Re-induction.1. Simkens, et al. Lancet. 2015; 2. Hegewisch-Becker, et al. ESMO 2014.,R

28、,R,原方案再次誘導,原方案再次誘導,mCRC一線維持治療策略：CAIRO3 & AIO 0207,奧沙利鉑為基礎的CT方案+Bev再次誘導是mCRC一線維持治療策略的組成部分,1. Tournigand C et al. Lancet Oncol 2015 (sous presse); 2. Simkens LH et al. Lancet 20153. Hegewisch-Becker S et al. Lancet

29、Oncol 2015; 4. HJ Lenz et al. A5010; ESMO 2014,目錄,靶向藥物耐藥機制探討抗血管生成藥物：貝伐珠單抗抗EGFR單抗：西妥西單抗靶向藥物的臨床持續(xù)用藥策略抗血管生成的維持與跨線策略三藥CT+Bev的持續(xù)治療策略抗EGFR的跨線策略？？,抗EGFR單抗：跨線研究未達到首要終點,Ciardiello, et al. WCGC 2015. Abstract LBA-09,亞組分析提示僅四

30、聯(lián)野生患者才能從西妥昔單抗跨線治療中獲益,CAPRI GOIM跨線研究,PFS (n=153 [ITT])當?shù)貙嶒炇以u估為KRAS外顯子2野生型患者,CAPRI GOIM亞組分析西妥昔單抗跨線治療僅在四聯(lián)野生患者中體現(xiàn)出PFS獲益，任意突變患者中不及化療,* 在后續(xù)至少出現(xiàn)一項突變Ciardiello, et al. WCGC 2015. Abstract LBA-09,總 結,不同靶向藥物的耐藥機制指導臨床不同的用藥策略藥物治