醫(yī)院感染常見細菌的耐藥機制及臨床對策

1、徐英春,,醫(yī)院感染常見細菌的耐藥機制及臨床對策北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科徐英春,全球關(guān)注的耐藥菌株,MRS株 GISA株P(guān)RSP株VRE株ESBLs株持續(xù)高產(chǎn)染色體AmpC酶的菌株多重耐藥的綠膿桿菌多重耐藥的鮑曼不動桿菌多重耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌,,徐英春,,,1970,1960,2000,1990,金黃色葡萄球菌：獲得性耐藥株的新挑戰(zhàn) 39thICAAC1999,1996,1980,

2、,青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌,1944,,,,,1961,1975,？？,古典的MRSA,多重耐藥MRSA,VRSA,VISA,徐英春,葡萄球菌耐B-內(nèi)酰胺機制 MRS,產(chǎn)青霉素酶靶位改變(PBP2a)外源mecA基因編碼新的PBP2a，與所有β－內(nèi)酰胺類親和力↓PBP點突變,徐英春,用脈沖電泳證實ICU有MRSA的爆發(fā)流行,病人MRSA日期來源病房PFGE 圖形1699796/08/31痰

3、ICUK12694496/09/06痰ICUK12741396/09/26痰呼吸科K13720896/09/16痰ICUK13770396/10/04痰CCUK14739996/09/23痰ICUK15B240796/09/30血ICUK15764096/09/30痰ICUK1,徐英春,用脈沖電泳證實ICU有MRSA的爆發(fā)流行(續(xù)),病

4、人MRSA日期來源病房PFGE 圖形 6770596/10/06痰.ICUK1 7779196/10/08痰. ICUK1 8783396/10/11痰. ICUK1Doctor1 96/11/1 鼻前庭ICUK1Doctor2 96/11/1 鼻前庭ICUK1,徐英春,葡萄球菌感染的治療,苯唑西林敏感(MSS)：B-內(nèi)酰胺酶(－)首選：青霉素類?利福平或慶大霉素

5、替換：萬古霉素或去甲萬古霉素 氟喹諾酮 克林霉素,葡萄球菌感染的治療,徐英春,葡萄球菌感染的治療,苯唑西林敏感(MSS)： B-內(nèi)酰胺酶(+)首選：耐青霉素酶的青霉素類?利福平或 慶大霉素 替換：1代頭孢菌素 加酶抑制劑復合藥 萬古霉素或去甲萬古霉素 亞胺培南 氟喹諾酮(可使耐藥株增多) 克林

6、霉素,葡萄球菌感染的治療,徐英春,苯唑西林耐藥株(MRS):首選：萬古霉素或替考拉丁?利福平或慶 大霉素替換: 磺胺甲惡唑-甲氧芐啶 氟喹諾酮(可使耐藥株增多) 咪諾環(huán)素 奎奴普?。_福普丁，利奈唑烷,葡萄球菌感染的治療,徐英春,1950s-1970s1960s-1980sPCN－R－StaphylococciMRSA 現(xiàn)在 未來MRSAV

7、RSA？GISA VRE PRSP,39th ICAAC 1999:陽性球菌對抗生素耐藥的發(fā)展史,徐英春,腸球菌菌血癥,腎移植后4個月，發(fā)燒，入院。全身支持療法，抗病毒治療，并用 泰能＋甲硝唑 等，略有好轉(zhuǎn)。10天后又發(fā)燒，同時痰分泌物培養(yǎng)為α-溶血鏈球菌，改用舒普深，無明顯好轉(zhuǎn)。血培養(yǎng)2次報“ α-溶血鏈球菌”，改用哌拉西林/他唑巴坦＋氨曲南＋甲硝唑。而后漸發(fā)展為MOF，疑“ α-溶血鏈球菌”為

8、腸球菌，建議萬古霉素+ 兩性霉素B＋舒普深。當夜死亡。報告：多重耐藥的腸球菌，但對萬古霉素敏感。,徐英春,糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率的不同,%,徐英春,腸球菌對糖肽類耐藥機制,特點萬古 替考拉寧 轉(zhuǎn)移 菌VanA耐耐 ＋糞，屎VanB耐敏 ＋糞，屎VanC低耐低耐 －黃,雞,堅VanD中耐中耐 ？屎,徐英春,,,1980,1975,1995,1990,腸球菌：獲得性耐藥株的新挑戰(zhàn)

9、 39th ICAAC 1999,1986,1985,,鏈霉素高耐株,1970,,,,,1979,1983,1989,慶大霉素高耐株,產(chǎn)B－內(nèi)酰胺酶,VRE,青霉素高耐,1970,1960,1991,,所有抗生素耐藥,徐英春,革蘭氏陰性菌1535株對12種抗生素的敏感性 NPRS 1998年 E－test 法方法,IMP CAZ CFP CTX CR

10、O FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP,其他,嗜麥,變形,不動,腸桿,綠膿,肺克,大腸,,,徐英春,徐英春,什麼是ESBL？,ESBL 是“ Extended Spectrum Beta-Lactamases ” 的縮寫革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生的多為質(zhì)粒介導 滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán) B-內(nèi)酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴

11、坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產(chǎn)不同型質(zhì)粒酶和AmpC酶,徐英春,ESBLs已有近百種,例數(shù),徐英春,,,,,,,Tetracycline,Gentamicin &Tobramycin,Ceftazidime,Penicillins,Quinolones,Plasmid Configurations,,Amikacin,,Ceftriaxone,,Trimeth/sulfa,CBD,徐英春,Plasmi

12、d-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamaseE. coli & Klebsiella spp.,,,,,,Klebsiella,Plasmidtransfer,,,,CBD,E.Coli orKlebsiella,徐英春,,,院內(nèi)易感產(chǎn)ESBL 菌株的危險因素,長期住院 ICU 在養(yǎng)老院或慢性病護理院 侵入性操作 使用廣譜抗生素尤其是三代頭孢 長期或預防性

13、使用抗生素歷史 中性粒細胞減少癥患者,徐英春,肺炎克雷伯菌ESBLs的發(fā)生率,國家％德國 9荷蘭16意大利 17比利時31葡萄牙49土耳其59中國20 Yuan C, Livermore, JAC 1996,38:409,徐英春,184株ESBL陽性的肺炎克雷伯菌和大腸桿菌 在 26個病區(qū)的分布,株數(shù),病區(qū),I,徐英春,

14、ESBL陽性率%,1999年 2000年 ICU兒科 其他 ICU 兒科 其他 肺炎克雷 55(11/20) 71(10/14) 21(22/104) 36(4/11) 78(7/8) 27(20/73) 大腸桿菌 32(6/19) 39(5/13)

15、 26(53/207) 64(14/22) 50(1/2) 29(39/133),,,徐英春,,,8種抗生素對ESBL+/-肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的活性,R%,徐英春,大腸桿菌對環(huán)丙沙星 耐藥,R%,,徐英春,大腸桿菌的交叉耐藥(1999年協(xié)和醫(yī)院數(shù)據(jù)),R(%),徐英春,大腸桿菌對環(huán)丙的耐藥機制(協(xié)和醫(yī)院99年30個高耐株),,,,,,,,,消毒劑抗生素有機溶劑,,,,敏感株,耐藥株,主動外排(AcrA的高表達

16、)第一次在亞洲 臨床株中證實,,孔蛋白F,抗生素,,,,抗生素,,吸收,,,,DNA解旋酶A拓撲異構(gòu)酶IV,,,阻斷DNA復制,AcrAB/TolC系統(tǒng),,DNA解旋酶A拓撲異構(gòu)酶IV,,DNA復制正常,突變,,,,,,Hui Wang, Minjun Chen, and Stuart B. Levy.AAC, 2000,徐英春,接合子的MIC值和等電點的結(jié)果(1),.結(jié)合子 他啶 噻肟

17、 等電點pI值 棒酸抑制CK64648.8+CK72645.4、7.6、8.8+CK81168.8+CK101327.6、8.8+CK122647.8、8.8+CK152327.6、8.8+CK160.5167.6、8.8+CK181647.8、8.8+CK212645.4、7.6、8.8+C

18、K23 2 64 5.4、7.6、8.8 +,徐英春,CTX-M系列的發(fā)現(xiàn)史,命名 發(fā)現(xiàn)年 發(fā)現(xiàn)地 發(fā)現(xiàn)菌 等電點CTX－M－11990德國大腸桿菌8.9MEN－11992意大利產(chǎn)酸桿菌8.9CTX－M－

19、21992阿根庭鼠傷寒沙門菌7.9TOHO－11995日本大腸桿菌7.8CTX－M－31998波蘭弗勞地枸櫞酸菌8.4CTX－M－41998俄羅斯鼠傷寒沙門菌8.4CTX－M－51998拉特維亞鼠傷寒沙門菌8.8CTX－M－61998希臘鼠傷寒沙門菌8.4CTX－M－71998希臘鼠傷寒沙門菌8.4TOHO－21998 布魯賽爾陰溝腸桿菌7.6CTX－M－8

20、2000日本大腸桿菌7.7CTX－M－92000西班牙大腸桿菌8.0CTX－M－? 2000 北京協(xié)和 肺炎克雷伯菌 8.8CTX－M－2 2000 廣州人民 肺炎克雷伯菌 ?,徐英春,頭孢他啶,頭孢噻肟和頭孢曲松的近年用量圖感謝協(xié)和醫(yī)院藥劑科提供資料,kg,徐英春,北京30家

21、醫(yī)院購買頭孢他啶和頭孢噻肟量(kg) 5家教學醫(yī)院內(nèi)大腸桿菌和肺克的耐藥率(%),kg,年(株數(shù)),耐藥%,徐英春,病例I,c632018，男, 早產(chǎn)兒, 99.1.12出生，化膿性腦炎外院阿莫西林+棒酸治療5d , 頭孢曲松10d未愈 2月4日轉(zhuǎn)入我院兒科頭孢曲松經(jīng)驗治療3d ，后連續(xù)3次腦脊液細菌培養(yǎng)為: 肺炎克雷伯菌,徐英春,肺炎克雷伯菌 藥敏試驗結(jié)果,雙紙片協(xié)同法：超廣譜B-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)+

22、哌拉西林耐藥 頭孢哌酮+舒巴坦 敏感頭孢唑林 耐藥泰能 敏感頭孢呋辛 耐藥慶大霉素 敏感頭孢噻肟 耐藥環(huán)丙沙星 敏感頭孢曲松 耐藥SXT 敏感頭孢他啶 中介(耐藥)頭孢吡肟 敏感(耐藥) 氨曲南 耐

23、藥,病例I,徐英春,根據(jù)藥敏結(jié)果,停頭孢曲松，改用： 頭孢哌酮/舒巴坦 7d 亞胺培南+慶大霉素 1d 好轉(zhuǎn) 家屬放棄治療死亡,病例I,徐英春,99年兒科病房10例 ESBL陽性的肺炎克雷伯菌爆發(fā)流行,例數(shù) 月 原發(fā)病 器械標本 經(jīng)驗用藥 天數(shù) 目標用藥 天數(shù) 結(jié)局 1 2化腦 氣插 CSF曲松13d 舒普深7d, 亞胺＋慶大

24、1d棄死2 3肺炎 氣插 氣管 噻肟8d 亞胺5d 死3 3SLE 無 尿呋辛6d, 噻肟20d亞胺4d好轉(zhuǎn)4 4 敗血癥 無 血噻肟4d亞胺8d,丁卡6d, 美唑1d治愈5 4臍炎 無 臍分呋辛4d亞胺7d, 美唑8d治愈6 4中耳炎 無 耳分噻肟5d, 克肟2

25、d 亞胺5d, 奈替+ 哌啦14d治愈7 5肺炎 氣插氣插青霉素+哌拉6d 美唑+丁卡8d治愈8 6敗血癥 無 血曲松1d, 青霉 +哌拉2d 亞胺5d, 美唑+ 丁卡10d治愈9 8 肺炎 氣插 痰慶大6d亞胺4d治愈10 9 上呼感 無 痰克羅8d, 阿莫4d慶大+呋辛7d治愈,徐英春,產(chǎn)ESBL菌株的治

26、療原則,? 含酶抑制劑的抗生素復合制劑 但對高產(chǎn)酶株、同時具有AmpC酶菌株，療效不好? 頭霉素類（頭孢西丁、頭孢美唑）? 根據(jù)藥敏結(jié)果選用喹諾酮類(環(huán)丙沙星)? 氨基糖甙類(阿米卡星）? 嚴重感染，首選碳青霉烯類(亞胺培南,美羅培南) 避免使用青霉素類,頭孢菌素和單環(huán)內(nèi)酰胺類 可水解頭孢吡肟的ESBL: OXA-11, OXA-17, SHV-3, SHV-4, CTX-M, PER-1等,徐英春,治療原

27、則,經(jīng)驗治療選用的抗生素應盡量覆蓋可能的病原體； 細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和改用窄譜抗生素提供參考依據(jù).限制三代頭孢菌素的使用量，嚴格洗手隔離制度是 控制ESBL株爆發(fā)流行的重要措施。,徐英春,,,SMA 心內(nèi)膜炎1例,病例： 58歲，女，經(jīng)二尖瓣球囊擴張術(shù)后，體溫40℃，服用地塞米松、頭孢氨芐后，體溫正常出院,間斷發(fā)熱3月余轉(zhuǎn)入PUMCH，39.5℃，二尖瓣多個贅生物 9次13瓶血培養(yǎng)，4次FAN瓶(＋

28、) 經(jīng)驗治療用IMP,徐英春,,,SMA 心內(nèi)膜炎1例,體外敏感試驗：18種抗生素AMP,PIP,TIM, AMC,AMS,CZL,CMZ,FRX,CAZ,CFP,CTX, CRO,ATM,IMP,GEN,AMK,CIP均高耐藥； 而SXT（16mm)敏感 VITEK鑒定：SMA 換SXT,口服(4片/日)3天后體溫正常，持續(xù)用SXT1個月，換瓣術(shù)后，繼續(xù)用SXT 2周，出院,徐英春,,,9種抗生素對396例

29、嗜麥芽窄食單胞菌的活性,%,徐英春,,,11種抗生素對396例嗜麥芽窄食單胞菌的活性,%,徐英春,,,嗜麥芽窄食單胞菌對B-內(nèi)酰胺耐藥機制,對β-內(nèi)酰胺類耐藥機制1外膜低通透性2.青霉素酶頭孢菌素酶3.金屬酶( L1):碳青霉烯類R 加酶抑制劑類R (水解哌拉西林，三唑巴坦>替卡西林) 氨曲南S4. L2酶：有頭孢菌素酶活性