高血壓藥理學(xué)

1、第十三單元抗高血壓藥,藥理教研室秦紅兵,概 述,高血壓是一種收縮壓≥ 140mmHg或舒張壓≥ 90mmHg為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征。一般分為原發(fā)性高血壓，繼發(fā)性高血壓。據(jù)血壓升高程度，結(jié)合心、腦、腎和眼底受損情況分輕、中、重度或一、二、三期高血壓。,,,發(fā)病機(jī)制 交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮學(xué)說高血壓的治療：控制體重、低鹽飲食、戒煙酒、運(yùn)動鍛煉、抗高血壓藥物治療。,概 述,概 述,外周血管阻力B

2、P維持依賴于 心輸出量 血容量 降低外周阻力抗高血壓藥 減少心輸出量 減少血容量,,,主要因素,,第一節(jié) 抗高血壓藥分類,可分為五類：一類 利尿降壓藥，氫氯噻嗪等。,二類 交感神經(jīng)抑制藥,1、中樞降壓藥，可樂定等。 2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥，美加明、樟磺咪芬等。 3、抗NA能N末梢藥，利

3、舍平和胍乙啶等。 4、腎上腺素受體（α、β）阻斷藥，普萘 洛爾、哌唑嗪等。,,,,五類 擴(kuò)血管藥,1、直接舒張血管藥，肼屈嗪、硝普鈉2、鉀通道開放藥，吡那地爾等,三類 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，卡托普利等2、血管緊張素II受體阻斷藥，氯沙坦等3、腎素抑制藥，雷米克林等,四類 鈣拮抗藥，硝苯地平等。,第二節(jié) 常用抗高血壓藥,一、利尿降壓藥（為基礎(chǔ)降壓藥）氫氯噻嗪 降壓特點：

4、 1、緩慢（2-4w)、溫和(↓10％)、持久、無耐受性 2、可增高血漿腎素活性，應(yīng)合用β受體阻斷劑。降壓時應(yīng)限制 Na+ 攝入量。,,一、利尿降壓藥,,降壓機(jī)制:1、初期（2-3 w），排鈉利尿，細(xì)胞外液和血容量↓，心輸出量↓，Bp↓,2、長期（2-3w后） 體內(nèi)輕度缺Na+ →小動脈壁細(xì)胞內(nèi) Na+↓→Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制 → 細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓→血管平滑肌對 NA 等縮血管物質(zhì)反應(yīng)性↓→ 血管擴(kuò)張→ BP

5、↓。,,[臨床應(yīng)用] 一線抗高血壓藥輕度高血壓，單獨應(yīng)用（＜25mg）中、重度高血壓，與其他藥聯(lián)用；高血壓危象等急性嚴(yán)重高血壓可選用呋噻米等強(qiáng)效利尿藥。[不良反應(yīng)] 長期應(yīng)用應(yīng)注意低Na+、低K+、低Mg2+和脂質(zhì)代謝及糖代謝異常等不良反應(yīng)。(脂質(zhì)代謝異常者用吲噠帕胺）,,[藥物],第一代：硝苯地平；維拉帕米 第二代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、 尼索地平、尼莫地平等。 第三代: 氨氯地平、

6、 T1/2長，作用持久,二、鈣通道阻滯藥,特點：1.降壓時不減少重要器官血流量，尚能改善其血流量。2.能代償性的激活交感神經(jīng)活性，出現(xiàn)心率加快↑腎素活性，宜與β受體阻斷藥等聯(lián)用。 3.不影響糖、脂代謝4.可用于輕、中、重度高血壓,硝苯地平（心痛定）特點作用快，強(qiáng)，較久反射性加快心率，↑腎素活性短效制劑長期用藥可加重心肌缺血、增加心性猝死用于輕、中、重度高血壓（用緩釋片伲福達(dá)）及合并心絞痛、腎臟疾病、糖尿病、哮喘、高脂血

7、癥、惡性高血壓者。,尼群地平 作用溫和、持久 擴(kuò)血管作用較Nif強(qiáng)，擴(kuò)冠更明顯。 不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、水腫、乏力等。,氨氯地平(絡(luò)活喜) 屬長效類，作用出現(xiàn)緩慢，日服一次，口服后7～8d達(dá)穩(wěn)態(tài)，6～8w達(dá)到最大降壓效果。并能減輕和逆轉(zhuǎn)心室肥厚。不宜用于急癥。,三、β受體阻斷藥,本類藥以普萘洛爾(propranolol)為代表。久用特點： 1、口服起效緩慢，作用溫和、緩慢、持久，中等強(qiáng)度；

8、 2、不致體位性低血壓； 3、血漿腎素活性↓；不引起Na+、H2O潴留；心率減慢、心排出量降低 4、不易產(chǎn)生耐受性。,增加前列環(huán)素的合成,,【臨床應(yīng)用】 　?。?）適用于各型高血壓，尤輕、中度高血壓。 　?。?）適用于：　　1）腎素活性高的高血壓；　　2）心輸出量偏高的高血壓；　　3）伴有冠心病，心動過速，腦血管疾病的高血壓。 　?。?）合用利尿劑

9、和血管擴(kuò)張劑，治療重度高血壓。 　　長期應(yīng)用該類藥物不能突然停藥，以免誘發(fā)或者加重心絞痛，停藥前 10 ～ 14 天宜逐步減量。,,拉貝洛爾α、β受體阻斷藥，降壓中等偏強(qiáng)，起效快，用于中、重度高血壓，iv用于高血壓危象卡維地洛： α、β受體阻斷藥，長效，不影響脂代謝，用于輕、中度高血壓及伴腎功能不全、糖尿病者。,SKIP,,除血循環(huán)中存在外，心血管、腦和腎等組織中也含有并獨立存在。其中核心物質(zhì)即血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），具有收縮血管

10、，促進(jìn)NA釋放，醛固酮增多，促進(jìn)血管增生及血管壁中層增厚等作用，是引起高血壓的主要因素。,腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理,腎素-血管緊張素系統(tǒng),RAS系統(tǒng),血管緊張素原,,腎素,血管緊張素Ⅰ,,糜酶旁路,ACE,血管緊張素Ⅱ,AT1受體,1.收縮血管、醛固酮↑：BP↑2.促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu),,,激肽系統(tǒng),激肽原,,緩激肽,,降解產(chǎn)物,,,AT2受體,,釋放NO，部分對抗AT1受體,,舒張血管，BP↓,,ACEI,,(—),S,A

11、ngⅡ的受體有兩型：AT1、AT2 AT1 ：?收縮血管、增加血容量-升高血壓 ?促進(jìn)細(xì)胞的增殖和肥大 AT2：?激活緩激肽B2受體和NO合成酶，擴(kuò)張血 管,降低血壓 ?促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡，抑制增殖與肥大 #,（一）ACEI,本類藥包括卡托普利，依那普利，雷米普利，賴諾普利，培哚普利，福辛普利等,二、藥理作用及應(yīng)用,藥理作用1.阻止AngⅡ的生成及作用：取消Ang Ⅱ收縮血管、刺激醛固酮釋放、

12、增加血容量、升高血壓、促心血管肥大增生作用。2.減少緩激肽的降解,緩激肽(+)激肽B2受體,,,PLC↑,,NO合酶↑,,NO↑,PLA2↑,,PGI2↑,舒張血管、BP↓，抗血小板聚集、抗心血管增生重構(gòu),3.保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及抗動脈粥樣硬化作用 逆轉(zhuǎn)各種原因?qū)е碌膬?nèi)皮細(xì)胞損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞舒血管功能。4.抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 保護(hù)心肌、抗自由基損傷，減輕缺血再灌注損傷。,5.對胰島素敏感性的影響 增加糖尿

13、病與高血壓患者對胰島素的敏感性。6.阻止心血管病理性重構(gòu) AngⅡ可促進(jìn)生長因子表達(dá)和蛋白合成。ACEI減少AngⅡ生成而抑制心血管肌細(xì)胞重構(gòu)，改善心血管功能.,降壓特點降壓時不伴有交感反射↑和水鈉潴留（因醛固酮↓）預(yù)防、逆轉(zhuǎn)心肌、血管肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。保護(hù)心、腦、腎臟。改善胰島素抵抗不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝紊亂,臨床應(yīng)用,1.治療各期高血壓 輕、中度高血壓單用， 加用利尿藥增效，對高腎

14、素性高血壓特別有效。對伴有心衰、糖尿病、腎病的高血壓，首選2.用于充血性心力衰竭與心肌梗死3.治療糖尿病性腎病和其他腎病,卡托普利是唯一用于糖尿病性腎病的藥物。,[不良反應(yīng)]1.首劑低血壓，多發(fā)生于首次用藥。2.刺激性干咳，是不少病人停藥的主要原因。此反應(yīng)可能與緩激肽、P物質(zhì)及(或)前列腺素在肺內(nèi)蓄積有關(guān)。3.高血鉀，排鉀的醛固酮減少，血鉀升高。4.低血糖,ACEI能增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性，因此可出現(xiàn)低血糖。,5、腎功能損

15、傷，舒張出球小動脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功能降低，停藥后?？苫謴?fù)。偶有不可逆性腎功能減退發(fā)展為持續(xù)性腎功能衰竭。,7、血管神經(jīng)性水腫，重者應(yīng)立即停藥，緊急救治。,6、對胎兒的影響，引起胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死胎。,,[臨床用途],1、高血壓2、充血性心衰 最安全有效，能降低死亡率。3、心肌梗死 早期應(yīng)用可降低病死率和改善心功能4、糖尿病性腎病:是 FDA 唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的 ACE 抑制藥。

16、 注意：禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄者。,依那普利 　　 依那普利口服后生成活性代謝物依那普利酸 (MK422) ，對 ACE 的抑制作用比卡托普利強(qiáng)約 10 倍。作用出現(xiàn)較緩慢，口服后 4～6h 其作用達(dá)高峰，作用維持時間較長，可達(dá) 24h 以上，因此可每日給藥 1 次。,苯那普利(洛汀新) 　苯那普利為前藥，在肝臟中水解為苯那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效，約 4h 作用達(dá)高峰。 苯那普利作用強(qiáng)，持效時間長，日服一次即可。,

17、AT1受體阻斷藥,本類藥有氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦特點：受體水平阻斷RAS, 對AT1有高度選擇性，親和力強(qiáng)，口服起效快、作用持久。,阻滯AngⅡ的收縮血管、促進(jìn)醛固酮釋放的作用—產(chǎn)生與ACEI相似的作用； 阻滯AngⅡ促進(jìn)心血管細(xì)胞增生肥厚和組織重構(gòu)的作用—改善心功能； 反饋性導(dǎo)致腎素釋放增多，AngⅡ增多，激活A(yù)T2受體，激活緩激肽-NO途徑，擴(kuò)張血管，抑制重構(gòu)；,一、基本藥理作用和應(yīng)用,二、AT1受體拮抗藥

18、與ACEI比較及合用的問題,1.與ACEI的抗高血壓、治療心衰療效相似。2.不影響緩激肽的降解，不良反應(yīng)少，不出現(xiàn)干咳、血管神經(jīng)水腫等。3.可拮抗經(jīng)ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngⅡ，較ACEI的抑制更完全。,4. 無ACEI的緩激肽-NO途徑的心血管保護(hù)作用，無增敏胰島素和降低血漿纖維蛋白原的作用5.長期或大量使用時可出現(xiàn)低血壓、心動過速、頭痛、頭暈等。,二者在高血壓和心力衰竭方面的治療作用相當(dāng)，二者合用療效相加，不良反應(yīng)不增多,氯

19、沙坦,對 AT1 受體有選擇性拮抗作用，對 AT1 受體的親和力比對 AT2 受體的親和力高約 20000 ～ 30000 倍。,1、擴(kuò)張腎臟入球小動脈與出球小動脈的作用。2、在腎素活性增高的大鼠，氯沙坦增加腎血流量與腎小球濾過率，并減少近曲小管對水分與 NaCl 的重吸收。3、氯沙坦對高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有保護(hù)作用。4、大劑量降低血漿尿酸水平，該作用是氯沙坦獨有的。,〔應(yīng)用〕治療各型高血壓,纈沙坦（代文） 　　對

20、 AT1 受體的親和力比其對 AT2 受體的親和力強(qiáng) 24000 倍。原發(fā)性高血壓患者口服纈沙坦 80mg ，在給藥后 4 ～ 6h 獲最大降壓效果，降壓作用可持續(xù) 24h，纈沙坦長期給藥也能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管壁增厚。,伊貝沙坦 　　是一強(qiáng)效、長效的 AT1 受體拮抗藥。對 AT1 受體的選擇性比 AT2 受體高 8500～10000 倍。,1.試述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥藥理作用和應(yīng)用。 2.與ACEI相比，AT1受體拮抗藥有哪些

21、優(yōu)缺點？,其他經(jīng)典抗高血壓藥,可樂定，甲基多巴、胍法新、胍那芐、莫索尼定、利美尼定等。,一、中樞性降壓藥,α－甲基多巴胍法新胍那芐,,α受體,,唾液腺,,藍(lán)斑核,,NTS(延髓背側(cè)孤束核),I1咪唑啉受體,莫索尼定利美尼定,,,RVLM延髓嘴端腹外側(cè),,口干,,嗜睡,,,抑制交感神經(jīng)活性,中樞性降壓藥作用機(jī)制示意圖,可樂定,,,,＋,＋,1、降壓作用降壓機(jī)制：①激動中樞I1咪唑啉受體和α2受體，降低外周交感活性而降壓。②

22、激動外周突觸前膜a2-R，產(chǎn)生負(fù)反饋，↓NA的釋放特點： a.起效快，口服吸收良好，降壓效力中等偏強(qiáng)；b.靜脈給藥血壓先短暫升高而后降低，口服無升壓作用；2、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，抑制胃腸運(yùn)動和胃酸分泌。,可 樂 定,[臨床應(yīng)用]1.治療中度高血壓，通常在應(yīng)用其他降壓藥無效時使用。合用利尿藥治療重度高血壓。2. 合并潰瘍病的高血壓3.用于控制嗎啡類藥物的戒斷癥狀。4.治療開角型青光眼,[不良反應(yīng)]1.口干、便秘、惡心、食欲不振、

23、腮腺舯痛、嗜睡、乏力、抑郁、眩暈、血管神經(jīng)性水腫等。2.久用可引起Na+、H2O潴留—合用利尿劑。3.久用不宜突然停藥，以防出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。,莫索尼定,1.第二代中樞性降壓藥，長期用藥也有良好的降壓效果，并能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚;2.對咪唑啉受體的選擇性比可樂定高，降壓作用略低于可樂定;3.治療輕、中度高血壓；4. 無顯著鎮(zhèn)靜作用及反跳現(xiàn)象。,肼屈嗪（肼苯達(dá)嗪）,特點：1、為直接擴(kuò)張小動脈，降低外周阻力的口服降壓藥，但存在

24、降壓反射，使心率↑、輸出量↑，腎素活性↑、Na+、H20↑等 。2、適用于中度高血壓，不單用，常與β受體阻斷藥聯(lián)用。3、有心悸、誘發(fā)心絞痛等不良反應(yīng)，大劑量可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征。,二、直接擴(kuò)張血管藥,,（亞硝基鐵氰化鈉)1.對小動脈、小靜脈均有擴(kuò)張作用。2.為亞硝基鐵氰化鈉－與血管內(nèi)皮細(xì)胞或紅細(xì)胞接觸時 → 釋出NO → 激活血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶 → cGMP↑→ 血管擴(kuò)張→ 血壓↓。 3.不能口服，僅供靜注，降

25、壓作用快、強(qiáng)、短，使用時需避光。4.適用于高血壓急癥，如高血壓危象，高血壓腦病及伴有急?；蛐乃サ膰?yán)重高血壓。5.靜滴時可出現(xiàn)惡心、嘔吐（過度降壓）、精神不安、肌肉痙攣、頭痛、皮疹、出汗、發(fā)熱等。久用可引起硫氰化物中毒。,硝 普 鈉,三、神經(jīng)節(jié)阻斷藥,樟磺咪芬（三甲硫芬）、美卡拉明（美加明）等。阻斷交感和副交感神經(jīng)節(jié)，擴(kuò)張血管，減少回心血量，降低血壓。用藥后常出現(xiàn)口干、便秘、擴(kuò)瞳、尿潴留等。僅用于高血壓危象、主動脈夾閉動脈瘤

26、、外科手術(shù)中的控制血壓。,四、α1受體阻斷藥,代表藥為哌唑嗪(prazosin)，另有特拉唑嗪、多沙唑嗪等。,1.選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜α1受體，舒張小動、靜脈血管平滑肌，降低外周阻力，增加靜脈容量而降壓。2.降壓作用中等偏強(qiáng)。,長期用藥的特點：1、不加快心率；2、可致體位性低血壓；3、引起鈉水潴留，增加血漿腎素活性；4、久用可產(chǎn)生耐受性；5、可改善脂質(zhì)代謝。降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，對糖

27、代謝無影響。,用途：可用于各期高血壓，對重度高血壓與利尿藥、β-R阻斷藥聯(lián)用。不良反應(yīng)：主要是“首劑現(xiàn)象”。,,α1受體阻斷藥,,首劑現(xiàn)象：首次應(yīng)用哌唑嗪患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的體位性低血壓，暈厥、心悸等，在直立體位、饑餓、低鹽時更易發(fā)生。將首次劑量減為0.5mg,并在臨睡前服用,可避免。,利血平(reserpine)為代表：機(jī)制：主要是抑制囊泡膜上胺泵的功能，通過耗竭神經(jīng)末梢遞質(zhì)而降壓降壓特點：緩慢、溫和而持久。單用少，但作為復(fù)方仍在

28、使用。,五、NA能神經(jīng)末梢阻滯藥,北京降壓0號：利血平0.1mg，硫酸雙肼屈嗪12.5mg，氫氯噻嗪12.5mg，氨苯喋啶2.5mg，氯氮卓3mg,第四節(jié) 新型抗高血壓藥,一、鉀通道開放藥主要機(jī)制可能是促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道開放，促進(jìn)K+外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化。,其結(jié)果,因電壓依賴性Ca2 +通道難以激活，阻止了細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流；,代表藥物：吡那地爾、米諾地爾二氮嗪(diazoxide)為強(qiáng)效、速效降壓藥，主

29、要用于治療高血壓危象和高血壓腦病。因不良反應(yīng)多，已被硝普鈉取代。,二、前列環(huán)素合成促進(jìn)藥,沙克太寧,增加前列環(huán)素的合成，直接松弛血管平滑?。粚ρ鼙诖嗷?、組織水腫、缺血再灌注心臟具有保護(hù)作用；H1受體阻斷作用、輕度的利尿及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。作用溫和、副作用相對較少。,三、腎素抑制劑 依那克林（enalkiren),雷米克林 (remikiren),,四、5-HT受體阻斷藥,酮色林（ketanserin) 可舒張小

30、動脈、靜脈血管和腎動脈，抗高血壓療效與利尿藥、β-受體阻斷藥相似。機(jī)制：與阻斷5-HT2A受體和α1受體有關(guān)；也能抑制交感神經(jīng)放電，可能有中樞機(jī)制參與。作用溫和，適用于老年人。,五、內(nèi)皮素受體阻斷劑 內(nèi)皮素具有強(qiáng)縮血管活性，有ETA和ETB兩種受體。波生坦（bosentan) 為非選擇性內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，降壓作用較強(qiáng)。,高血壓藥物治療的新概念,（一）有效治療與終生治療(目標(biāo)血壓138/83mmHg),（二）