類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院

1、第九篇 結(jié)締組織病和風(fēng)濕性疾病,第二章,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA),內(nèi)科教研室,課時(shí)安排：2節(jié)教學(xué)課型：理論課教學(xué)目的要求： 掌握:掌握RA的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷和RA的治療 熟悉:熟悉RA的病理改變和實(shí)驗(yàn)室檢查,教學(xué)重點(diǎn)與教學(xué)難點(diǎn) 重點(diǎn): RA的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷和RA的治療 難點(diǎn):RA的發(fā)病機(jī)制及病因教學(xué)方法：課堂講授、結(jié)合臨床病案討論教學(xué)手段：多媒體教學(xué),講

2、授主要內(nèi)容,概述病因發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療,RA是一個(gè)累及周?chē)P(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性、對(duì)稱(chēng)性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,概 述,,,RA多見(jiàn)于中年女性，患病率:我國(guó)0.32%～0.36%，歐美為1% 60%～70%的RA患者在活動(dòng)期血清中出現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumato

3、id factor, RF）,（一）感染因子：改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子分子模擬(molecular mimicry),病 因,,,（二）遺傳傾向 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RA是一個(gè)多基因的疾病,機(jī)體免疫功能異常 抗原（Ag）進(jìn)入人體? Th細(xì)胞活化? 分泌細(xì)胞因子等? B細(xì)

4、胞活化? 漿細(xì)胞? 分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物? 關(guān)節(jié)炎等,發(fā)病機(jī)制,,,炎癥病變抗原（Ag）? 滑膜的巨噬細(xì)胞活化，Th細(xì)胞浸潤(rùn)? IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多? 滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過(guò)程,RA的基本病理改變：滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細(xì)胞浸潤(rùn),病 理,,,慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，微血管新生，血管翳(pannus)形成? 軟

5、骨和骨破壞關(guān)節(jié)外病變的病理改變：血管炎（vasculitis）,80%患者35～50歲發(fā)病，女:男=3:1起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇，呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎,臨床表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn),晨僵(morning stiffness) 持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，見(jiàn)于95%以上的患者，是病情活動(dòng)指標(biāo)之一 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對(duì)稱(chēng)性

6、、持續(xù)性,,關(guān)節(jié)腫脹(swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周?chē)浗M織炎癥或滑膜肥厚引起 關(guān)節(jié)畸形(joint deformity) 晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等,,峰谷畸形,頸椎受累 ? 頸痛、活動(dòng)受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累 ? 局部疼痛和活動(dòng)受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累 ? 講話或咀嚼時(shí)疼痛加重，甚至張口受限,特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn),關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級(jí)（美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)）,Ⅰ級(jí)：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作Ⅱ級(jí)：可

7、進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)和某種職業(yè)工作，但參與其他項(xiàng)目活動(dòng)受限,,Ⅲ級(jí)：可進(jìn)行一般的日?；顒?dòng)，但參與某種職業(yè) 工作或其他項(xiàng)目活動(dòng)受限Ⅳ級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能力均受限,1. 類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動(dòng)2. 類(lèi)風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng),關(guān)節(jié)外表現(xiàn),類(lèi) 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié),3. 肺損害 ? 肺間質(zhì)病變 ? 肺結(jié)節(jié)樣改變

8、 ? 胸膜炎4.心臟損害 心包炎是最常見(jiàn)的心臟受累表現(xiàn),5.胃腸道表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.腎損害 抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長(zhǎng)期RA可并發(fā)淀粉樣變性,7.神經(jīng)病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類(lèi)風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起8.血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少,8.血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)

9、胞減少、血小板增多或減少Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等,干燥綜合征（Sjögren’s syndrome, SS） 約30%～40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征,,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,血常規(guī)(blood routine)輕至中度貧血?；顒?dòng)期可有血小板增高 紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentat-ionrate,ESR)觀察

10、疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重性的指標(biāo),自身抗體檢查,類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見(jiàn)，見(jiàn)于約70％的患者，其滴度與RA的活動(dòng)性和嚴(yán)重性呈比例 RF也見(jiàn)于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等 5％的正常人出現(xiàn)低滴度的RF,抗角蛋白抗體(anti-keratin anti

11、bodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA),抗角蛋白抗體譜,,抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anticyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對(duì)RA的敏感性較RF低，特異性90％，較RF高，有助于RA的早期診斷,名稱(chēng) 陽(yáng)性率（%）

12、 特異性（%） RF 60～70 86 AKA 44～73 90 APF 48～66 92 AFA 47～69 93 anti-CCP 47～82 96,,,,RA相關(guān)的自身抗體,其他免疫學(xué)檢查,免疫復(fù)合物 (imm

13、unocomplex, IC) 70％患者血清中出現(xiàn)各種類(lèi)型的免疫復(fù)合物，尤其是活動(dòng)期和RF陽(yáng)性的RA患者補(bǔ)體(complement, C) 急性期和活動(dòng)期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥,關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid) 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過(guò)3.5ml；關(guān)節(jié)有炎癥時(shí)滑液增多 正?；褐蠾BC ?200×106/L，粘度高；關(guān)節(jié)炎滑液WBC (2000～75000)×106

14、/L，中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，粘度差,其他輔助檢查,關(guān)節(jié)X線檢查 — 關(guān)節(jié)病變的分期 I期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； Ⅲ期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲(chóng)鑿樣破壞性改變； Ⅳ期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直,影像學(xué)檢查,,CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變,關(guān)節(jié)影像,X線,ECT,,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)于1987年修訂的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) 一些早期

15、或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特點(diǎn)， 結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進(jìn)行綜合分析,診斷標(biāo)準(zhǔn),RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) （美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年）,① 晨僵持續(xù)1小時(shí)(每天)，病程至少6周；② 有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周；③ 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6周；④ 對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫，至少6周；,,,⑤ 有皮下結(jié)節(jié)；⑥ 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)；⑦ 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎

16、即可診斷為RA,鑒別診斷,強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)痛風(fēng)(gout),,,結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等,治 療,目的 ① 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 ② 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保

17、持受累關(guān)節(jié)的功能 ③ 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù),,措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵,一般性治療,休息急性期關(guān)節(jié)制動(dòng)恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉心理康復(fù)治療,藥物治療,(一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX

18、有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞,,不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項(xiàng)：劑量個(gè)體化， 只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無(wú)效才更改為另一種，不宜同時(shí)服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs,DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個(gè)月，故又稱(chēng)慢作用藥。,（二）改變病情抗風(fēng)濕藥

19、(DMARDs),,RA一經(jīng)診斷即開(kāi)始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對(duì)MTX不能耐受，可改來(lái)氟米特或其他DMARDs,藥物,起效時(shí),間,(,個(gè)月,),,常用劑,量,(,mg,),,給藥,途徑,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甲氨蝶呤,,1,-,2,,7.5,~,15,,,每周,,口服,,肌注,,靜注,,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、,脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒,性，肺間

20、質(zhì)變（罕見(jiàn)但嚴(yán)重，,可能危及生命）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,柳氮磺吡啶,1,-,2,,1000,,2~3,次,/,日,,口服,,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道,不耐受。,,對(duì)磺胺過(guò)敏者不宜服用,,來(lái)氟米特,,1,-,2,,10~20,,,1,次,/,日,,口服,,腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升,高，脫發(fā)、皮疹,,氯喹,2,-,4,,250,,1,次,/,日,,口服,,頭暈、頭痛、皮疹、,視網(wǎng)膜毒,性、心肌損害，禁用于竇房結(jié)

21、,功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,,,藥物,,起效,時(shí)間,(,個(gè)月,),,常用劑量,(,mg,),,給藥,,途徑,,,毒性反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,羥氯喹,,2,-,4,,200,,,1~2,次,/,日,,口服,,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng),膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能,不全，傳導(dǎo)阻滯者,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,金諾芬,,4,-,6,,3,,1,~2,次,/,日,,口服,,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板減少、蛋白尿，,但發(fā)生率低，腹瀉常見(jiàn)。,,硫唑嘌呤,,2,-,3,,50,~,150,,,1,次,/,日,,口服,,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃,腸道癥狀、肝功能異常）,,青霉胺,,3,-,6,,250~750,,1,次,/,日,,口,服,,皮疹、口腔炎、味覺(jué)障礙、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán),重自身免疫

23、病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用 適用于有關(guān)節(jié)外癥狀者或關(guān)節(jié)炎明顯或急性發(fā)作者,（三）糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),,GC治療RA的原則：不需用大劑量時(shí)則用小劑量；能短期使用者，不長(zhǎng)期使用 不良反應(yīng)：向心性肥胖，痤瘡，并發(fā)或加重感染，高血壓，高血糖，精神癥狀等,1、雷公藤雷公藤多甙 10mg～20mg,

24、 tid, 飯后服 不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應(yīng)：大便次數(shù)增多，輕度納差等,（四）植物藥,1、生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α） （1） infliximab 是TNF-α的單克隆抗體 （2）etanercept 是重組的人可溶性TNF-α受體融合蛋白 2、自體