醫(yī)學研究的統(tǒng)計設計

1、醫(yī)學研究的統(tǒng)計設計2016.05.04,研究設計的意義,研究設計是醫(yī)學研究的必不可少的重要環(huán)節(jié)之一。醫(yī)學研究的步驟：,研究設計,收集資料,分析資料,結(jié)論表達,,,,研究設計的意義,良好的科研設計將較少的人力、物力、時間得到較為可靠的結(jié)果；合理安排試驗因素，提高研究質(zhì)量和效率；有效控制實驗誤差并對其進行估計，保證實驗結(jié)果的可靠性、穩(wěn)定性。,調(diào)查性研究：因素客觀存在，研究者 不能主動設置研究因素，

2、 “被動”觀察研究因素 的效應 實驗性研究：因素人為設置，研究 者能主動設置處理因 素，在其它因素控制 下觀察因素的效應,,,兩者的區(qū)別—是否施加干預,統(tǒng)計學研究設計,5,實驗設計,實驗設計的基本要素實驗設計的基本原則常用實驗設計方法樣本含量估計,實驗設計的基本

3、要素,三要素： 處理因素（treatment）受試對象（object）實驗效應（experimental effect）,一、處理因素處理因素(被試因素)：根據(jù)研究目確定的欲施加或欲觀察的、并能引起受試對象直接或間接效應的因素，簡稱處理或因素(factor)。是根據(jù)研究目的確定的主要因素，處理因素在整個實驗中應始終要保持不變。非處理因素：與處理因素可能同時存在的能使受試對象產(chǎn)生效應的非研究因素。非處理因素常常會干擾研究因素的

4、觀察與分析，因此又稱為干擾因素或混雜因素(confounder)。,二、受試對象受試對象（研究對象）：是處理因素作用的客體，是根據(jù)研究目的確定的研究總體。按受試對象不同實驗可以分為三類：動物實驗（animal experiment）臨床試驗（clinical trial）現(xiàn)場試驗（field trial）,受試對象應作嚴格規(guī)定，保證其同質(zhì)性和代表性:受試對象應滿足三個基本條件：一是對處理因素敏感；二是特異性，即不受非

5、處理因素干擾；三是反應必須穩(wěn)定。,三、實驗效應實驗效應：是處理因素作用于受試對象的反應(response)和結(jié)局(outcome)，它通常以某些觀察指標(統(tǒng)計學常稱為變量)為載體來體現(xiàn)。觀察指標的具體要求：,1.客觀性：2.特異性和靈敏性：特異度（specificity）反映鑒別真陰性的能力；靈敏度（sensitivity）反映檢出真陽性的能力。3.指標的盲法觀察：為消除或最大限度地減少主觀偏性，在設計時常采用盲法(bl

6、ind method)。單盲法(single blind method)雙盲法(double blind method)三盲法(triple blind method),實驗設計,實驗設計的基本要素實驗設計的基本原則常用實驗設計方法樣本含量估計,實驗設計的基本原則,實驗設計的三原則：對照（control）隨機（randomization）重復（replication）,一、對照原則目的：控制混雜因素和偏倚；顯露處理因

7、素的效應；判斷不良反應。對照的方式：(1)安慰劑對照(placebo control)(2)空白對照(blank control) (3)實驗對照(experimental control) (4)自身對照(self control) (5)標準對照(standard control),吃黃金搭檔一年，小孩長高了5CM，起效了？,,,,,,(1)安慰劑對照：安慰劑無藥理作用，其外觀如劑型、大小、顏色、重量、氣味及口味等與

8、試驗藥物一致。(2)空白對照：對照組不施加任何處理因素。(3)實驗對照：對照組不施加處理因素，但施加某種實驗因素。(4)自身對照：對照與實驗在同一受試者身上進行，如身體對稱部位或?qū)嶒炃昂蠼Y(jié)果后不同研究因素。(5)標準對照：對照用現(xiàn)有標準方法或常規(guī)方法，或者現(xiàn)有標準值或參考值。,二、隨機化原則隨機化是使每個受試對象都有同等的機會被抽取或分到不同的實驗組和對照組。隨機化形式：(1)抽樣隨機 (2)分組隨機(3)實驗順序隨

9、機,三、重復原則重復是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察。重復最主要的作用是估計實驗誤差。 重復的情形：（1）整個實驗的重復；（2）用多個受試對象進行重復：有足夠的樣本含量(sample size)；（3）同一受試對象的重復觀察 。,實驗設計,實驗設計的基本要素實驗設計的基本原則常用實驗設計方法樣本含量估計,常用的實驗設計類型,完全隨機設計(completely randomized design) 配對設計(p

10、aired design) 隨機區(qū)組設計(randomized block design)交叉設計(cross-over design) 析因設計(factorial design)　 序貫試驗(sequential trial),完全隨機設計,平衡設計(balanced design)非平衡設計(unbalanced design),完全隨機設計方案示意圖,完全隨機設計,完全隨機化分組三大步驟編號取隨機數(shù)確定組別

11、,分組結(jié)果:第1,3,10,12,15號小白鼠分到A組;第2,4,9,13,14號小白鼠分到B組;第5,6,7,8,11號小白鼠分到C組。,例　將體重相近的15只雌性小白鼠隨機等分到A、B、C三組,SAS實現(xiàn),實驗設計在SAS中可通過proc plan命令實現(xiàn)，該命令主要用于實驗設計分組。常用的語句有： Procplan ; Factors因素名稱=m 抽樣方式; Proc plan最主要的選項是“seed=”

12、，設定隨機數(shù)產(chǎn)生的種子。,,Factors語句解釋Factors 因素名稱=m 抽樣方式;因素名稱： 由研究者自行規(guī)定任意的英文字母名稱 m ：指定抽樣樣本的組數(shù)，必須是正整數(shù)抽樣方式：常指定的抽樣方式有兩種： random ordered,某醫(yī)院欲比較藥物A和藥物B在糖尿病治療中的效果，以空腹血糖測量值及空腹血糖療效作為主要療效指標。如何將384例研究對象隨機分配至兩組，接受不同的藥物治療。,,,PROC PLAN

13、seed=091015;FACTORS rand=384 random;OUTPUT out=outa;DATA outb;SET outa;IF rand<=192 THEN group=’A’;ELSE group=’B’;num=_n_;PROC PRINT;RUN;,,第一部分第二部分,配對設計(paired design ),將受試對象按一定條件配成對子，再將每對中的兩個受試對象隨機分配到兩個

14、不同的處理組.配對的因素應為可能影響實驗結(jié)果的主要混雜因素。,例 將符合實驗要求的14只小鼠,按照月齡和體重相近的原則配成7對,試進行隨機化分組,隨機區(qū)組設計(randomized block design),亦稱配伍組設計。通常做法是將受試對象按性質(zhì)(如動物的性別、體重，患者的性別、年齡、病情等非處理因素)相同或相近分為b個區(qū)組(或稱配伍組)，然后將每個區(qū)組中的k個受試對象隨機分配到k個處理組。設計時應遵循“區(qū)組內(nèi)差別越小越

15、好，區(qū)組間差別越大越好”的原則,由下表可知，對于區(qū)組1，編號為1.1, 1.2, 1.3, 1.4號的大鼠分別對應于A、D、B、C四個處理組，余類推。,隨機區(qū)組設計的16只大鼠隨機分組的結(jié)果,例　16只大鼠，根據(jù)分層因素將其分為4個區(qū)組，每組4只大鼠，分別接受A、B、C、D四種處理。,SAS實現(xiàn),某研究觀察三種飼料對小鼠體重的影響情況，該研究應如何將69只小鼠設計分組？PROC PLAN;FACTORS block= 23 ord

16、ered rank=3 random;RUN;,,析因設計,簡單來說，析因設計是兩個或兩個以上因素，且每個因素至少有兩個水平的全面組合的實驗設計。 單獨效應、主效應、交互效應,例 為探討貝那普利聯(lián)合應用氯沙坦灌胃是否可預防環(huán)孢素A的慢性腎毒性，用析因設計如何分組 將60只SD大鼠皮下注射環(huán)孢素A然后隨機分為4組，分別接受以下四種處理方式：貝那普利和氯沙坦、氯沙坦、貝那普利、生理鹽水,60只SD大鼠按照下表的

17、方式分配,2×2析因設計,2×2=4種處理,2因素2水平全面組合,2×3=6種處理,2×3析因設計,2×2×2 =8種處理,2×2×2析因設計,是一種多因素設計。例如，兩個因素時，第1個因素有3個水平，第2個因素有2個水平，全部因素組合共有3?2＝6種組合。每種組合都作試驗時就是析因試驗設計。此試驗設計也可稱為3?2析因試驗設計。3?4?2析因試驗設計，

18、有3個因素，3，4和2個水平。,,衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室,二、 析因設計的有關術語,單獨效應（simple effects）：主效應（main effects）：交互作用（Interaction）：,（一）單獨效應,其它因素水平固定時，同一因素不同水平間效應的差別,B因素固定在1水平時，A因素的單獨效應為4……,（二）主效應,某一因素各水平單獨效應的平均差別,Am=[(a2b2- a1b2)+(a2b1- a1b1)]/2=[16+4]/

19、2=10,Bm=[(a1b2- a1b1)+( a2b2- a2b1)]/2 =[10+22]/2=16,(三)交互效應,AB=[( a2b2- a1b2)-(a2b1- a1b1)]/2= (16-4)/2=6,AB=[( a2b2- a2b1)-(a1b2- a1b1)]/2=(22-10)/2=6,正交互效應（協(xié)同作用）：,負交互作用（拮抗作用）：,存在交互效應,表示4個處理組A1B1,A2B1 ,A1B2,A2B2對應的總體均值

20、,兩因素聯(lián)合（共同）作用大于其單獨作用之和,兩因素聯(lián)合作用小于其單獨作用之和,,協(xié)同作用,,拮抗作用,SAS實現(xiàn),某醫(yī)生觀察兩種藥物對清除幽門螺桿菌的效果，同時想了解兩種藥物聯(lián)合應用是否更加有效。該研究如何將100人隨機分入四組？,,PROC PLAN seed=091016;FACTORS rand=100 random;OUTPUT out= outa;DATA outb;SET outa;IF rand<=25 T

21、HEN group='空白組'; ELSE IF rand<=50 THEN group='A藥組'; ELSE IF rand<=75 THEN group='B藥組';ELSE group='A+B藥';num=_n_;PROC PRINT;RUN;,第一部分第二部分,,實驗設計的基本要素實驗設計的基本原則常用實驗設計方法樣本含量

22、估計,（2）SAS,樣本含量估計方法,（1）公式計算、查表,樣本含量估計,樣本含量的估計視不同研究方法、資料類型而有所不同。樣本含量估計之前一般需要事先確定以下因素：（1）第一類錯誤概率α 假陽性錯誤，第一類錯誤概率設定的越小，所需樣本含量越大，通常情況下取值為0.05。（2）第二類錯誤概率β 假陰性錯誤，第二類錯誤概率設定的越小，或把握度1-β設定的越高，所需樣本含量越大。第二類錯誤概率一般取0.1或0.2，即把握

23、度取0.9或0.8。（3）其它要素 組間均數(shù)比較、組間率比較、回歸和相關分析……檢驗方式、各組例數(shù)分配等,樣本含量SAS實現(xiàn),樣本含量估計在SAS中可通過proc power實現(xiàn)。Proc power ；twosamplemeans； /*兩組均數(shù)比較的樣本含量*/twosamplefreq； /*兩組率比較的樣本含量*/onewayanova； /*單因素方差分析的樣本含量*/twosamp

24、lesurvival； /*兩組生存資料比較樣本含量*/Multreg；/*線性回歸的樣本含量*/Onecorr；/*相關分析的樣本含量*/Plot ；/*繪制樣本含量隨把握度（或把握度隨樣本含量）的變化圖*/,樣本含量SAS實現(xiàn),樣本含量估計時需要注意的選項： Alpha= ，指定第一類錯誤概率，如不指定，默認為0.05 Ntotal= ，估計樣本含量時，指定格式為“ntotal=.”，此時需指定“power=

25、”的值 Power= ，估計把握度時，指定格式為“power=.”，此時需指定“ntotal=”的值 Sides= ，指定單雙側(cè)檢驗。1表示單側(cè)檢驗2表示雙側(cè)檢驗。默認為雙側(cè)檢驗。 上面四個選項在所有設計類型中是通用的，此外，不同設計類型還需指定各自所需的參數(shù)，以下是不同設計方法的常用參數(shù),,,馮老師《醫(yī)學案例統(tǒng)計分析與SAS應用》,完全隨機設計樣本含量估計,例某醫(yī)院欲比較藥物A和藥物B在糖尿病治療中

26、的效果，以空腹血糖測量值作為主要療效指標。研究者希望有80%的把握發(fā)現(xiàn)兩種藥物的真實差異，該研究應如何確定樣本含量。研究者通過以往研究獲得兩組空腹血糖均值和標準差分別8.06±1.82和7.23±1.52，并據(jù)此計算出合并方差為2.81，標準差為1.68。 s1、s2是兩組的標準差，n1、n2是兩組的例數(shù),,本例如果采用公式計算，可得 即對照組需

27、要65例，根據(jù)1：1分配，兩組共需130例。,,完全隨機設計樣本含量估計,,PROC POWER;/*調(diào)用proc power命令*/ twosamplemeans/*指定估計的類型是兩組均數(shù)比較*/ groupmeans=8.06|7.23/*指定兩組的均數(shù)*/ stddev=1.68/*指定標準差*/ power=0.8/*指定把握度為0.8*/ ntotal=.;/*表明要對樣本含量進行估計*/ RUN;,

28、完全隨機設計樣本含量估計,例某醫(yī)院欲比較藥物A和藥物B在糖尿病治療中的效果，以空腹血糖療效作為主要療效指標。研究者希望能有80%的把握發(fā)現(xiàn)兩種藥物的真實差異，該研究應如何確定樣本含量。,完全隨機設計樣本含量估計,研究者通過預試驗或以往研究了解兩組的預期有效率。研究者通過以往研究獲得兩組有效率分別為71%和83%。PROCPOWER;/*調(diào)用proc power命令*/twosamplefreq/*指定估計的類型是兩組率比較*/g

29、roupproportions=(0.71 0.83) /*指定兩組的有效率*/power=0.8/*指定把握度為0.8*/ntotal=.;/*表明要對樣本含量進行估計*/RUN;,完全隨機設計樣本含量估計,隨機區(qū)組設計樣本含量估計,例某研究觀察三種飼料對小鼠體重的影響情況，研究者希望能有80%的把握發(fā)現(xiàn)三種飼料對增重的真實影響。該研究應如何估計樣本含量？研究者根據(jù)前期實驗結(jié)果，獲得三種飼料的增重均數(shù)分別為61.4、72.2、

30、68.7，標準差分別為10.7、12.3、11.8，則合并標準差為,,PROC POWER;onewayanova/*表明對單因素方差分析進行樣本估算*/test=overall /*表明是做三組間總體比較，而不是兩兩比較*/groupmeans=61.4|72.2|68.7/*給出了三組的均數(shù)*/stddev=11.6/*給出了三組的合并標準差*/power=0.8/*指定把握度為0.8*/ntotal=.;/*表明

31、要對樣本含量進行估計*/RUN;,隨機區(qū)組設計樣本含量估計,析因設計樣本含量估計,例某醫(yī)生觀察兩種藥物對清除幽門螺桿菌的效果，同時想了解兩種藥物聯(lián)合應用是否更加有效。該研究應如何估計樣本含量？,其中，n為每組例數(shù)，λ是以α、β及自由度ν=k-1（k為組數(shù)），查λ界值表所得。pmax、pmin分別為最大率和最小率。本例設定α=0.05，β=0.1，ν=4-1=3，查λ界值表可得λ為14.17。根據(jù)以往研究或預試驗，最大率和最小率分別為

32、69%和18%，根據(jù)公式求得樣本量為25，即每組需25例，四組共需100例。,,析因設計樣本含量估計,關系型研究樣本含量估計,例某醫(yī)師欲研究空腹血糖與糖化血紅蛋白的關系，考慮到年齡、身高、體重可能會影響到二者的關系，因此準備同時調(diào)查和測量這三個因素。該醫(yī)師希望能以80%的把握發(fā)現(xiàn)二者的真實關系，欲實現(xiàn)該研究目的，可選擇什么分析方法？需要多少樣本含量才能保證結(jié)果的可靠性？該醫(yī)師查閱以往文獻發(fā)現(xiàn)，空腹血糖與糖化血紅蛋白的偏相關系數(shù)約為0.4

33、。,,PROCPOWER;multreg/*表明選擇的方法是回歸分析*/nfullpredictors=4/*指定包括混雜因素在內(nèi)共有4個因素*/ntestpredictors=1/*指定分析的主要變量只有1個，其它作為校正因素*/partialcorr=0.4/*指定兩變量之間的偏相關系數(shù)為0.4*/power=0.8/*指定把握度為0.8*/ntotal=.;/*表明需要對樣本含量進行估計*/Plot x=power