肝癌的三維適形放射治療

1、安徽省立醫(yī)院放療科 馬 軍majunah@163com,原發(fā)性肝癌的三維適形放射治療,肝癌的發(fā)病情況 原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的前三位。特別在華東地區(qū)，以上海為例：2003年肝癌的發(fā)病率男性為37.05/10萬；女性為14/10萬，分別居男性和女性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位和第6位。肝癌治療效果差，是嚴(yán)重危害人類健康的主要惡性腫瘤。,原發(fā)性肝癌的臨床分期,對于肝細(xì)胞癌的分期，在美國肝病研

2、究學(xué)會 (AASLD)、美國外科學(xué)院(ACS)和NCCN指南中并不 統(tǒng)一。 　　NCCN采用的TNM分期方式在國際上最為規(guī)范， 但被認(rèn)可程度卻較低，原因在于：①對于HCC的治 療和預(yù)后至關(guān)重要的血管侵犯，在治療前（特別是 手術(shù)前）難以準(zhǔn)確判斷；②治療HCC非常強(qiáng)調(diào)肝功 能代償，而TNM分期并沒有說明患者肝功能狀況； ③各版TNM分期的變化較大，難以比較和評價?！　?AASLD采用

3、的是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC） 分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能 和全身情況，并且具有循證醫(yī)學(xué)高級別證據(jù)的支持， 目前全球范圍比較公認(rèn)而廣泛采用。,Child-Pugh分級 評價肝功能狀態(tài) 評分 1 2 3膽紅素（mg/dl) ＜2 2-3

4、 ＞3白蛋白（g/dl) ＞ 3.5 2.8-3.5 ＜2.8凝血酶原時間 1-3 4-6 ＞6 腹水 無 輕度 中量腦病 無 1-2 3-4 A級 5-6B級 7-9C級 10-15,,,,,,肝癌治療的基本現(xiàn)狀(一),仍首選手術(shù)治療

5、 對早期小肝癌 5年生存率可達(dá)60-80%以上 但對局部晚期大肝癌5年生存率僅30%左右 僅僅20%-25%患者可以手術(shù)切除！,非手術(shù)治療 療效均不夠理想 肝動脈化療加栓塞治療(TACE) 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院資料病理完全緩解率僅9.9% 瘤內(nèi)無水酒精注射 射頻消融 超聲聚焦刀(局部高溫?zé)岑?/p>

6、) 氬氦刀(冷凍治療) 均對小病灶療效較好，但未能解決肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移問題 化學(xué)治療 分子靶向藥物（ Sorafenib中位生存期僅延長2.8月） 生物免疫治療(干擾素) 放射治療,肝癌治療的基本現(xiàn)狀(二),原發(fā)性肝癌放射治療的臨床價值,國際上一些著名的放射腫瘤學(xué)教科書上都沒有肝癌放療的章節(jié)，傳統(tǒng)放療對原發(fā)性肝癌幾乎沒有地位。 我國于20

7、世紀(jì)60年代曾嘗試肝癌大面積的放療，半肝甚至全肝放療，70年代曾采用移動條照射技術(shù)對肝癌進(jìn)行大面積或全肝的放療，但療效實(shí)在太差， 僅1983年我國第1版《腫瘤放射治療學(xué)》曾有過肝癌放療的章節(jié)。 近10年來隨著三維適形放射治療技術(shù)的不斷完善與進(jìn)步，特別是介入與放療的結(jié)合,以及放射生物學(xué)證實(shí)肝細(xì)胞癌屬于放射敏感的腫瘤，使得放療在肝癌治療中的地位被再次提出。目前國內(nèi)外已再次嘗試應(yīng)用三維適形放射治療于肝癌，且取得了令人振奮

8、的療效，肝癌的放療已成為研究熱點(diǎn)。,,傳統(tǒng)放療技術(shù)治療肝癌療效差的主要原因 1、對肝癌病灶以及周圍正常組織和器官，如胃、十二指腸、腎等無法精確定位，造成因正常組織耐受劑量的限制，腫瘤劑量難以提高。 2、對放射劑量的計算不精確，特別是對受到照射的正常肝放射劑量。 3、對肝臟的放射耐受性沒有充分了解，以致對肝癌的放療劑量不敢提高。,肝細(xì)胞癌是放射敏感的腫瘤??！! 1、實(shí)驗(yàn)研究：肝細(xì)胞癌的α/β比值為1

9、1.2 放射敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌 [1] 2、臨床研究：放療劑量50-60Gy,有效率76% [2] 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54Gy,有效率90% 60Gy,基本達(dá)CR [3] [1]Z

10、eng ZC Journal of Practical Oncology,2007,22(5):380 [2]Zeng ZC Cancer 2004，10：307-316 [3]Zeng ZC Int J Radiation Oncol Boil Phys 2005,63:1067,肝細(xì)胞癌與低分化鱗癌放射敏感性的差別

11、 低分化鱗癌經(jīng)過6-7周的放療后腫瘤大部分會縮小,而肝細(xì)胞癌需要放療后2-3月才明顯縮小或消失。 原因：肝細(xì)胞癌受照射后會明顯出現(xiàn)G2期阻滯，即細(xì)胞不進(jìn)入分裂周期，腫瘤細(xì)胞也不會因分裂導(dǎo)致分裂性死亡。 張樹民等 實(shí)用腫瘤雜志 2007,22:223-27,肝癌放射治療技術(shù)的發(fā)展,

12、1、全肝、半肝、局部擴(kuò)大野常規(guī)照射 Stevens等報道全肝常規(guī)分割照射40Gy以上，75%發(fā)生顯著放射性肝損傷。 一般認(rèn)為全肝常規(guī)照射耐受量為30Gy,因此僅僅全肝照射是難以控制腫瘤的。 半肝照射、局部大野常規(guī)照射也難以進(jìn)一步提高腫瘤劑量,因此早年常規(guī)放療肝癌的地位很差。,肝癌放射治療技術(shù)的發(fā)展 2、全肝移動條照射技術(shù) 移動條照射技術(shù)開始應(yīng)

13、用于卵巢癌全腹腔照射，最后推廣到全肺和全肝照射。全肝移動條照射雖然可以提高正常肝臟的放射耐受量，但療程過長，在操作方面易造成差錯，且也難以達(dá)到控制腫瘤的目的。尤其是近年來對肝臟放射耐受性的再認(rèn)識，認(rèn)為肝細(xì)胞具有很強(qiáng)的再生能力，在設(shè)計照射野時一定要保留一部分正常肝臟不受照射。因此目前絕大多數(shù)學(xué)者都不再主張應(yīng)用這種技術(shù)。,,肝癌放射治療技術(shù)的發(fā)展 3、三維適形放射治療（3D-CRT） 調(diào)強(qiáng)適

14、形放射治療（IMRT） 影像引導(dǎo)放射治療(IGRT) 立體定向放射治療(SRT) （包括伽瑪?shù)叮?近10年三維適形放射治療原發(fā)性肝癌的療效 作者 例數(shù) 放療劑量 生存率Robertson 22 常規(guī)分割48-72Gy 4年20%P

15、ark 158 常規(guī)分割25-59Gy 2年19.9%Zeng ZC 54 常規(guī)分割50Gy(+TACE) 3年24% Park 59 每次3Gy，總量30-55Gy 3年14.5% 梁世雄 128 每次4-6Gy，每周3次 3年28% 總量

16、54Gy（1/3+TACE）,,,肝癌三維適形放射治療的探討 1、肝癌放射治療的指證 ①腫瘤局限，病灶≤5cm，因內(nèi)科疾病不能進(jìn)行手術(shù)切除，或腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu)，在技術(shù)上無法切除，或拒絕手術(shù)。要求一般情況好，如KPS>70分。② 手術(shù)后有殘留病灶者。③ 需要肝臟局部腫瘤處理，否則會產(chǎn)生一些并發(fā)癥，如膽管的梗阻、門靜脈和肝靜脈的瘤栓，對膽管梗阻的患者可以先進(jìn)行引流，緩解黃疸，再進(jìn)行放療。④ 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的治療，如淋

17、巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移，放療可減輕患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。 2009年>,肝癌放射治療的指證？？ 盡管目前原發(fā)性肝癌放療的臨床報道其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的級別不高，但是對局部晚期腫瘤其他的非手術(shù)治療手段也未能顯示很高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此應(yīng)充分考慮放射治療可能帶來的好處，盡管放療仍是起姑息治療作用，但有什么方法能起根治效果？為此，我們很難得出原發(fā)性肝癌放療的適應(yīng)證，但我們很容易了解

18、肝癌放療的禁忌證，即肝功能為Child-Pugh C的患者，不宜接受放療。只要不是禁忌證，就應(yīng)該考慮包括放療在內(nèi)的綜合治療。 Zeng ZC Chinese Clinical Oncology 2008，13（2）：97-103,肝癌三維適形放射治療的探討 2、靶區(qū)的確定和勾畫原則 主要根據(jù)CT、MRI、DSA等確定腫瘤 的范圍（GTV），PET-CT對原發(fā)性肝癌

19、 的診斷價值是有限的。,肝癌靶區(qū)的確定和勾畫原則 為了提高肝癌大體腫瘤范圍(GTV)勾畫的準(zhǔn)確性，建議CT采用動脈相，因?yàn)楦伟┙^大多數(shù)屬于動脈供血；但是在確定靜脈癌栓時，必須采用靜脈相，動脈相可作為參考，因?yàn)橛行┌┧ㄒ灿袆用}血供。在MRI上勾畫時，建議肝內(nèi)病灶用T2相；同時建議使用CT和MRI圖像的融合技術(shù)，以提高GTV勾畫的精確性。結(jié)合TACE后的碘油沉積可用以確定腫瘤靶區(qū)。,肝癌靶區(qū)的確定和勾畫原則

20、 從GTV到CTV應(yīng)外擴(kuò)多少范圍？ Wang MH等研究認(rèn)為腫瘤邊界外擴(kuò)4mm，即能100%包括外侵范圍。腫瘤直徑≤5cm，或甲胎蛋白＜400ug/L的患者，只要外擴(kuò)2mm就能包括95%的亞臨床灶。 Wang MH et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009,28[Epub ahead of print],肝癌靶區(qū)的確定和勾畫原則從GTV到CTV應(yīng)外擴(kuò)多少范圍？

21、 Wang WH等最近研究顯示肝癌微小浸潤范圍除與AFP水平有關(guān)外，和腫瘤細(xì)胞分級也有關(guān)。肝癌細(xì)胞分級Graed 1 ，2，3的肝癌微小浸潤范圍分別不超過0.2mm, 4.5mm, 8mm。 結(jié)論：所有原發(fā)性肝癌微小浸潤范圍≤8mm Wang WH et a. Radiation Oncology 2010,5:37,肝癌靶區(qū)的確定和勾畫原則 在實(shí)際工作中，確定肝癌的

22、GTV 時要留有充分的余地，因?yàn)樵S多患者的腫瘤在CT和MRI圖像上的邊界并不很清楚。臨床靶體積(CTV)為GTV 外放4-5 mm；計劃靶體積(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上再外擴(kuò)5～10 mm(有學(xué)者主張前后左右外放5mm,頭尾外放10mm?？筛鶕?jù)不同醫(yī)院的情況決定)。所以，從GTV 到PTV，要外放10—15 mm。 （在使用ABC裝置條件下PTV為CTV外放6mm）。,肝癌三維適形放射治療的探討 3、照射野的設(shè)計問題

23、3D-CRT的劣勢：正常組織低劑量體積增加 很多臨床研究證實(shí)：常規(guī)分割適形放療，其放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率分別是13%和4%，而常規(guī)分割普通的非適形放療，其放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率均為0%Zeng ZC et al Chinese Clinical Oncology 2008，13（2）：97-103,照射野的設(shè)計問題 要充分利用肝細(xì)胞具有很強(qiáng)的再生能力，在設(shè)計照射野和優(yōu)化治療計劃時一定要

24、保留一部分正常肝臟不受照射，而不必刻意追求靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻。,肝癌三維適形放射治療的探討 4、分割劑量問題 已有的臨床經(jīng)驗(yàn)表明:大分割照射，如每次5 Gy左右，每日1次，每周照射3次，總劑量50Gy左右，對腫瘤的殺滅效應(yīng)強(qiáng)，但是對正常肝臟的放射損傷也大。 常規(guī)分割放射，如2Gy／次，每日1次，每周照射5次，總劑量50-62Gy，正常肝臟的耐受性好，對腫瘤也有明顯的抑制。如果采用4～8 Gy／Fx的低分割適形放療

25、，一旦發(fā)生放射性肝損傷，7O%以上的患者在短期內(nèi)死于肝衰竭。究竟哪種分割方法更好，還需進(jìn)一步的臨床研究來證明。,分割劑量問題 肝細(xì)胞癌的α/β 比值大于11Gy，而正常肝細(xì)胞α/β比值為1-2Gy。從放射生物學(xué)方面考慮，低分割放療對正常肝組織的損傷要高于對腫瘤的殺傷。因此多數(shù)學(xué)者不主張對大的肝細(xì)胞癌或肝硬化比較嚴(yán)重的患者進(jìn)行低分割大劑量放療。但對小肝癌和正常肝組織多或不伴有肝硬化的患者，以立體定向?yàn)榛A(chǔ)的低分割較大劑量的放療

26、已有許多報道是安全有效的。 Zeng ZC et al Chinese Clinical Oncology 2008，13（2）：97,肝癌三維適形放射治療的探討,5、放療并發(fā)癥 放療期間：急性放射性肝損傷，表現(xiàn)為肝功能損害， 一般經(jīng)對癥治療或中止放療一段時間都 能恢復(fù)，多數(shù)病人能繼續(xù)放

27、療。 放療后期：最嚴(yán)重的是放射誘導(dǎo)的肝病（RILD）,放射誘導(dǎo)的肝?。≧ILD）,一般發(fā)生在放療后1—4月。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）典型RILD 迅速出現(xiàn)非癌性腹腔積液，肝臟腫 大，堿性磷酸酶上升達(dá)正常值2倍以上。（2）非典型RILD 轉(zhuǎn)氨酶上升達(dá)正常值5倍以上，伴或 不伴腹腔積液、肝腫大 RILD的診斷必須要排除肝癌本身導(dǎo)致的上 述癥狀和體征,放射誘導(dǎo)的肝

28、?。≧ILD）,RILD一旦發(fā)生，80%以上在短期內(nèi)死亡無有效治療方法預(yù)防其發(fā)生是肝癌放療首要考慮的問題RILD危險因素:正常肝受到大體積照射 門靜脈有癌栓 放療期間曾發(fā)生急性肝損害 肝硬化嚴(yán)重程度(最重要因素),放射誘導(dǎo)的肝?。≧ILD）,預(yù)防措施 (1)Child-Pugh C 的患者應(yīng)是放療的反指證（2）在設(shè)計治療計劃時應(yīng)把正常肝的放射劑量

29、 限制在安全范圍內(nèi)（3）對有門靜脈癌栓的病人，放射劑量應(yīng)更低（4）當(dāng)病人發(fā)生急性放射性肝損傷后，特別是 RTOGⅡ級以上肝損傷的病人，應(yīng)降低放射 總劑量或考慮終止放療,肝癌三維適形放射治療的探討,6、正常肝臟的放射耐受性 理論上肝細(xì)胞處于G0 期，對射線不應(yīng)敏感; 其α/β 比值只有1-2Gy， 屬于晚反應(yīng)組織。實(shí)際上正常肝臟對放射線非常敏感，并被認(rèn)為是一個并聯(lián)器官，

30、其放射損傷與受照射的正常肝的體積呈正相關(guān)。 經(jīng)典的正常肝組織放射耐受量 （TD5/5）： 全肝照射30Gy；2/3肝受照射45Gy； 1/3肝受照射55Gy,正常肝臟的放射耐受性 上述肝放射耐受劑量來自北美國家對轉(zhuǎn)移性肝癌放療的經(jīng)驗(yàn)，對我國原發(fā)性肝癌并不完全適用! 我國原發(fā)性肝癌大部分都發(fā)生在乙型肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上(而國外以

31、丙肝為主)，病理學(xué)檢查85%都伴有不同程度的肝硬化。 肝硬化是決定肝放射耐受性的一個關(guān)鍵因素!! 轉(zhuǎn)移性肝癌相對來說肝的放射耐受性較好。,,正常肝臟的放射耐受性要根據(jù)肝硬化的嚴(yán)重程度分為Child-Pugh A和B 對Child-Pugh A的病人，肝臟的放射耐受劑量是： （1）全肝平均劑量不能超過23Gy （2）安全的劑量體積直方圖：V5 86%； V10 68%； V15 59%；

32、 V20 49%； V25 35%； V3028%； V35 25%； V40 20%對Child-Pugh B的病人,全肝平均劑量不能超過6Gy,肝癌三維適形放射治療的探討 7、主動呼吸控制技術(shù)（active breathing control，ABC) 使患者處于深吸氣后屏氣狀態(tài)以減少肝臟腫瘤的運(yùn)動時實(shí)施放療。一開始應(yīng)用于肺癌。 趙建東等報道應(yīng)用該技術(shù)于肝癌，可使正常

33、肝臟的V23從自由呼吸狀態(tài)下的45%下降到30%， 放射性肝損傷的發(fā)生率從2.5%下降到1%。 Zhao JD et al Radiother Oncol 2008, 87:439-444,肝癌三維適形放射治療的探討,8、聯(lián)合TACE可能會增加肝癌放療的療效（4R）（1）減少（Reduction）腫瘤負(fù)荷，從而減少放療 劑量。（2）治療和發(fā)現(xiàn)（Revelation

34、）肝內(nèi)小病灶，從而 使放療局限在肝內(nèi)大的腫瘤，減少正常肝組織 受量。（3）碘油沉積有利于在模擬機(jī)下定位和驗(yàn)證（Re- verification）。（4）TACE后腫瘤縮小，乏氧細(xì)胞再氧合（Re- oxygenation)，可以使腫瘤細(xì)胞對射線更敏感。 一般要求TACE后間隔1個月再實(shí)施放療較為安全 對局限性肝癌，3年生存率可達(dá)25-30%,肝癌三維適形放射治療的探討,9、伴有門靜

35、脈癌栓的肝細(xì)胞癌的放療 Zeng ZC等報道121例伴有門靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌經(jīng)放療后完全緩解率28.9%，部分緩解率24%，穩(wěn)定38.8%，中位生存期8.9月，1年生存率34.4%；而對照組中位生存期僅4個月，1年生存率僅11.4% Zeng ZC et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005,61(2):432-443 Zeng ZC et al Cencer SCI 2

36、008,99(12):2510-2517,肝癌三維適形放射治療的探討,10、肝癌腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮放療 剖腹探查肝癌腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)1.6%-5.9%，但尸檢資料顯示肝癌腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)25.5%-32.5%。 國內(nèi)外資料均表明腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放療后完全緩解率可達(dá)17.9%-37.1%；部分緩解率達(dá)45.1%-64.3%。 放療組與非放療組中位生存期分別為9.4月和3.3月；1，2年生存率分別為42.1%

37、，19.9%VS3.4%，0% 對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)常規(guī)分割50Gy即可達(dá)到姑息治療的作用,肝癌三維適形放射治療的探討,11、肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移的放療 對肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移國外曾有一些個例報道嘗試應(yīng)用手術(shù)、介入栓塞化療、瘤內(nèi)無水酒精注射或放療，但最佳治療方案仍不明確。 曾昭沖等報道22例肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移應(yīng)用放療后中位生存期達(dá)10個月。 Zeng ZC et al Jpn J Clin Oncol 2005

38、,35(2):61-62,肝癌三維適形放射治療的探討,12、IMRT治療肝癌的研究 劑量學(xué)比較的結(jié)果顯示，與3DCRT比較， IMRT放療的靶區(qū)劑量適形性更好，而且正常 肝臟的受照劑量減小。因此一般先用3DCRT 技術(shù)，如果達(dá)不到劑量學(xué)的要求，則用IMRT 技術(shù)。IMRT更適用于下述患者：肝癌體積較 大以致正常肝受到較大劑量照射時，或患者的 肝硬化嚴(yán)重，不能耐受大劑量照

39、射時。,結(jié)束語,三維適形放射治療應(yīng)用于肝癌僅有10余年的歷史,但已顯示出能將放射劑量集中于腫瘤,同時正常肝組織受到相對低的劑量照射的優(yōu)點(diǎn),盡管為數(shù)不多的臨床報告多為回顧性總結(jié),但充分顯示出這種治療技術(shù)的療效優(yōu)于傳統(tǒng)放療.從循證醫(yī)學(xué)的角度而言,還不能下結(jié)論說3D-CRT的療效優(yōu)于其他非手術(shù)治療。毫無疑問隨著放療技術(shù)的進(jìn)展，更多病例的積累，放療的療效將進(jìn)一步提高。雖然目前還不能肯定能提高到哪一個高度，但是如下的觀點(diǎn)應(yīng)該被接受，即三維適形放射