藥師在服用他克莫司患者中的藥學(xué)服務(wù)

1、,藥師在服用他克莫司患者中的,藥學(xué)服務(wù),,,1,,內(nèi)容,?他克莫司概述,? 他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用? 服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù),2,,他克莫司概述,? 他克莫司,Tacrolimus，F(xiàn)K506? 二十三元大環(huán)內(nèi)酯,類免疫抑制劑,? 1981年首次從土壤,筑波鏈霉菌的代謝產(chǎn)物中提取獲得,? 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,分子式：C44H69NO12? H2O,分子量：822.03,3,,他克莫司概述,?,他克莫司作用機(jī)制,

2、??,他克莫司與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合成FKBP-12他克莫司復(fù)合物，后者可特異性和競(jìng)爭(zhēng)性的與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合并抑制之，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路受抑，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉(zhuǎn)錄鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,4,,他克莫司概述,? 藥動(dòng)學(xué)-吸收,– 口服吸收不完全，個(gè)體差異大，空腸、十二指腸是主,要吸收部位,– 空腹時(shí)吸收速率和程度最大，飲食可降低其吸收速率,和

3、程度，尤其是高脂飲食,– 膽汁不影響吸收– 生物利用度：,? 兒童7-55%? 成人7-32%,? 平均口服生物利用度20-25%,5,,? 藥動(dòng)學(xué)-分布和消除,– 靜脈注射后呈雙相分布,– 體循環(huán)中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿=20:1,– 血漿中，血漿蛋白結(jié)合率高（>98.8%），主要與血清,白蛋白和α1酸性糖蛋白結(jié)合,? 低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率,升高,– 體內(nèi)分布廣泛，兒童Vd ：0.

4、5-4.7L/kg，成人Vd：,0.55-2.47L/kg,6,,? 藥動(dòng)學(xué)-分布和消除,– 半衰期長，個(gè)體差異大，,? 健康者全血平均半衰期23-46h,? 成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h? 成人腎移植患者：15.6h,– 達(dá)峰時(shí)：0.5-6h,7,,? 藥動(dòng)學(xué)-代謝,––––,幾乎完全代謝主要在肝臟，部分在腸壁主要代謝酶CYP3A48種可能的代謝產(chǎn)物（主要代謝物31-脫甲基他克莫司,，體外顯示與原藥有

5、相似的免疫抑制活性）? 藥動(dòng)學(xué)-排泄– 主要經(jīng)膽汁消除– 絕大部分經(jīng)糞便，2%經(jīng)尿液– 小于1%以原形排泄8,,? 特殊人群,– 肝損傷：減量,– 腎損傷：不需減量，由于潛在的腎毒性，需密,切監(jiān)測(cè)腎功能,– 孕婦：能透過胎盤（C）,– 哺乳：可以進(jìn)入乳汁，不推薦哺乳– 兒童：用量為成人的1.5-2倍,9,,內(nèi)容,? 他克莫司概述,?他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用? 服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù),10,,他

6、克莫司適應(yīng)癥,? 預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反,應(yīng),? 治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑,制藥物無法控制的移植物排斥反應(yīng),11,,他克莫司在腎內(nèi)科的應(yīng)用,? KDIGO（kidney disease: improving global,outcoming）,– 推薦環(huán)孢霉素和他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)作為激素替代藥物治療兒童頻繁復(fù)發(fā)型（frequnent relapse,FR）和激素依賴(steroid

7、dependence, SD)的激素敏感型腎病綜合征（IC）,? 當(dāng)病人不能接受環(huán)孢霉素影響容貌的不良反應(yīng)時(shí)，,可使用他克莫司替代環(huán)孢霉素，建議起始用量：0.1mg/kg/d，分兩次服用（2D）,12,,? KDIGO（kidney disease: improving global,outcoming）,– 推薦鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）作為兒童激素,抵抗型腎病綜合征的起始治療（1B）,? 建議CNI劑治療至少持續(xù)6個(gè)月，如果沒

8、有獲得部分,或完全緩解則可停藥（2C）,? 如果治療6個(gè)月至少獲得了部分緩解，建議CNI至少,需持續(xù)12個(gè)月（2C）,? 建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用（2D）,13,,? KDIGO（kidney disease: improving global,outcoming）,– 對(duì)于成人FR/SD微小病變型腎病，應(yīng)用環(huán)磷酰,胺后仍復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI（FK506 0.05-0.1mg/kg/d,分兩次）治

9、療1-2年（2C）,– 使用糖皮質(zhì)激素（GC）有相對(duì)禁忌癥或不能耐受大劑量GC的FSGS患者，建議首選CNI（2D）,14,,? KDIGO（kidney disease: improving global,outcoming）,– 推薦對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)但不愿接受GC/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用CNI至少6個(gè)月作為特發(fā)性膜性腎病初始治療的替代方案（1C）,? 建議經(jīng)6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者，

10、停,止使用CNIs（2C）,? 如果達(dá)到完全或部分緩解且沒有限制繼續(xù)治療的CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，則建議在4-8周內(nèi)將CNI劑量,減至初始劑量的50%，全療程至少12個(gè)月（2C） 15,,? KDIGO（kidney disease: improving global,outcoming）,– 對(duì)II型狼瘡腎炎（系膜增殖性）伴尿蛋白>3g/d的患者應(yīng)使用GC或CNI治療，方案同MCD（2D）,– 建議單純V型狼瘡（膜性腎

11、?。┎⑶冶憩F(xiàn)為腎病水平蛋白尿的患者聯(lián)合應(yīng)用CNI和激素治療（2C）,16,,? 文獻(xiàn)報(bào)道，他克莫司可用于,– 系膜增生性腎小球腎炎– 難治性IgA腎病,17,,內(nèi)容,? 他克莫司概述,? 他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用?服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù),18,,服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù),?藥學(xué)監(jiān)護(hù)? 用藥教育,19,他克莫司的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn),????,治療效果藥物相互作用血藥濃度監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng),20,,

12、治療效果? 癥狀、體征,––––,水腫尿量胃腸道不適。。。,? 檢驗(yàn),––––,尿蛋白定量血白蛋白水平血脂水平其他,21,,藥物相互作用,? 他克莫司,– CYP3A4底物,? CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低他克莫司的濃度? CYP3A4抑制劑可升高他克莫司的濃度,– P-gp底物,? P-gp抑制劑可升高他克莫司的濃度,– CYP3A4抑制劑（弱）,? 抑制同時(shí)應(yīng)用的經(jīng)CYP3A4代謝的其他

13、藥物,– P-gp抑制劑,? 抑制同時(shí)應(yīng)用的經(jīng)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的其他藥物,? 聯(lián)用增加不良反應(yīng),22,,藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),23,,其他藥物對(duì)他克莫司的影響,? CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（C）,– 利福平、利福布汀,? CYP3A4中度抑制劑（C）? CYP3A4強(qiáng)抑劑制（D）,– 酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素等,24,,其他藥物對(duì)他克莫司的影響,? 降低他克莫司血藥濃度,– 利福霉素及其衍生物（D）、

14、圣約翰草（D）– 貫葉連翹、苯妥英、卡馬西平、異煙肼– 維持劑量的激素,? 升高他克莫司血藥濃度,– 克霉唑（C）、氟康唑（D）、伊曲康唑（D）、酮康唑（D）、泊沙康唑和伏立康唑（開始用藥時(shí)他克莫司劑量降至初始量的1/3）（D）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（除螺旋霉素）、（C）克唑替尼（X）,– 質(zhì)子泵抑制劑（雷貝拉唑、泮妥拉唑、H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫,替丁相互作用較少）（D）,– 甲硝唑（C）、蛋白酶抑制劑（D

15、）– 葡萄柚汁（X）,– 蘭索拉唑、溴隱亭、可的松、咪噠唑侖、他莫昔芬,25,,其他藥物對(duì)他克莫司的影響? P-gp抑制劑– 增加血藥濃度，大劑量時(shí)可增強(qiáng)其組織分布（C）– 考尼伐坦（X）、達(dá)比加群酯（D）,?,P-gp誘導(dǎo)劑,– 降低血藥濃度，大劑量時(shí)可限制其組織分布（C）? P-gp底物– 增加P-gp抑制劑的血藥濃度– 秋水仙堿血濃度升高（肝腎功減退患者禁用，肝腎功能正常者需減量

16、應(yīng)用）（D）– 利伐沙班（C）、拓普替康（X）26,,其他藥物對(duì)他克莫司的影響,? 抗抑郁藥（5-羥色胺再攝取抑制劑）降低其代謝,（除曲唑酮）（D）,? CCB(二氫吡啶類)增加血藥濃度（除氯維地平）,（C）,? CCB(非二氫吡啶類)降低藥物代謝（C）? 卡泊芬凈：降低血藥濃度(C),27,,他克莫司對(duì)其他藥物的影響,? 增加苯妥因的血藥濃度，苯妥因可降低他克莫司的血藥濃度（C）

17、? 降低激素類避孕藥的清除率,? 降低苯巴比妥和安替比林的清除率,28,,影響療效或增加副作用,? 曲妥珠單抗可增強(qiáng)藥物致中性粒細(xì)胞缺乏癥的反應(yīng)（C）,? 增強(qiáng)來氟米特（D）的副作用或毒性尤其是全血細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞,缺乏和血小板減少癥,– 不使用來氟米特的負(fù)荷量，至少每月監(jiān)測(cè)一次骨髓抑制,? 對(duì)延長QTc的藥物可增強(qiáng)其QTc延長效應(yīng),– 阿夫唑嗪（C）、青蒿素甲醚（X）、氯喹(C)、環(huán)丙沙星（C）、決奈達(dá)

18、?。╔）、奎硫平（X）、奎尼?。╔）、甲硫達(dá)嗪（X）、托瑞米芬（X）,? 避免聯(lián)用,– 環(huán)孢素（X）西羅莫司（X）,29,,影響療效或增加副作用? 腎毒性或神經(jīng)毒性增加– 氨基糖苷類、萬古霉素、復(fù)方新諾明、非甾體抗炎藥、更昔洛韋、阿昔洛韋– 兩性霉素B和布洛芬? 加重高鉀血癥– 氨苯喋啶、螺內(nèi)酯? 對(duì)蛋白結(jié)合的影響– 非甾體抗炎藥、口服抗凝血藥、口服降糖藥,?,與疫苗聯(lián)合

19、應(yīng)用– 滅活疫苗（C）、活疫苗（X）– 消除卡介苗的治療效應(yīng)（X）,30,,? 藥物相互作用舉例,– 利用五酯膠囊升高他克莫司血藥濃度,? CYP3A4抑制劑? P-gp抑制劑,– 服用柚子后致他克莫司濃度升高,31,,他克莫司不良反應(yīng)觀察,? 舉例,– 血糖升高– 神經(jīng)毒性– 腹瀉,32,,服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù),? 藥學(xué)監(jiān)護(hù)?用藥教育,33,用藥教育內(nèi)容,??????????,應(yīng)用該藥前需

20、了解哪些主要警示內(nèi)容何時(shí)應(yīng)用該藥是不安全的該藥的用途是什么該藥如何發(fā)揮作用該藥如何服用如果漏服怎么辦用藥時(shí)應(yīng)注意什么該藥有哪些副作用用藥期間需要注意什么什么時(shí)候需要就診,34,,用藥教育,? 應(yīng)用該藥前需了解哪些主要警示內(nèi)容,– 長期應(yīng)用可增加腫瘤和不安全的感染風(fēng)險(xiǎn)– 可以發(fā)生不安全的副作用,– 不能與正在服用的某些藥物同時(shí)服用,? 告知醫(yī)生正在服用的其他藥物,35,,用藥教育,? 何時(shí)應(yīng)用該藥是不安全的,– 對(duì)他克

21、莫司或該藥的其他成分過敏時(shí),– 告知醫(yī)生過敏癥狀，包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢,、呼吸急促、哮喘、咳嗽、腫脹（面部、嘴唇、舌、喉）及任何其他癥狀,– 哺乳,36,,用藥教育,? 該藥的用途是什么,– 用于治療免疫系統(tǒng)疾病,? 該藥如何發(fā)揮作用,– 降低免疫系統(tǒng)疾病對(duì)機(jī)體造成的有害反應(yīng),37,,該藥如何服用,? 口服,– 空腹服用：飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)– 整片吞服，不要咀嚼、掰開或壓碎,38,,如果漏服怎么辦,? 一旦記起來立刻服藥,?

22、如果記起時(shí)已接近下次服藥時(shí)間，按正常,時(shí)間服藥,? 不要服用2倍劑量或額外的劑量? 不要隨意更換劑量或停藥，遵醫(yī)囑,39,,用藥時(shí)應(yīng)注意什么,? 用藥后患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加,? 如果出現(xiàn)血壓升高、肝腎異常及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系,? 告知醫(yī)生正在服用的所有藥物（包括處方藥、保健品、維生素類、,OTC），與某些藥物合用會(huì)引起某些不良后果,? 開始加用任何一種藥物前要告知醫(yī)生,? 服用該藥2小時(shí)內(nèi)不要服用抗酸藥、消膽胺或降脂樹脂II

23、號(hào)（考來替泊,）,? 避免服用柚子和柚子汁,? 避免飲用啤酒、葡萄酒或含有該成分的飲料,? 接種任何疫苗前告知醫(yī)生，因該藥可增加感染的風(fēng)險(xiǎn)或使疫苗無效? 告知牙醫(yī)、外科醫(yī)生和其他醫(yī)生正在服用該藥,? 服藥期間更易曬傷，避免強(qiáng)光直射，采用適當(dāng)?shù)恼诒芄獯胧? 如果懷孕或計(jì)劃懷孕需告知醫(yī)生,40,,該藥有哪些副作用,?????????,血壓升高腎功能下降感染機(jī)會(huì)增加，避免接觸感染、感冒或

24、流感病人眩暈感，由坐位或臥位起立時(shí)應(yīng)緩慢，攀爬時(shí)要小心頭痛胃部不適或嘔吐，少量多次進(jìn)食、良好的口腔護(hù)理、無糖糖果或咀嚼無糖口香糖可緩解稀便不能睡覺曬傷,41,,用藥期間需要注意什么,? 觀察治療過程中出現(xiàn)的任何變化，是更好,還是變壞還是差不多？,? 經(jīng)常驗(yàn)血并告知醫(yī)生? 隨訪醫(yī)生,42,,什么時(shí)候需要就診,? 服用過量,? 不良的藥物反應(yīng)，如哮喘、胸中緊迫感、發(fā)熱、瘙癢、劇烈咳嗽、,blue skin col

25、or、抽搐、腫脹（面部、唇、舌或喉）,? 感染癥狀，包括體溫升高（38度以上，寒顫、喉嚨痛、耳朵或鼻竇痛,、咳嗽、痰多或顏色改變、尿痛、口腔潰瘍、傷口不愈合、肛門瘙癢或疼痛）,? 劇烈頭痛,? 任何瘀傷或出血,? 易絆倒、口渴或體重下降? 不能排尿? 腫脹明顯? 任何皮疹,? 其他任何不適,43,,小結(jié),? 他克莫司概述,? 他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用? 服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù),44,,