干擾素與肝病北京肝炎治療醫(yī)院

1、干擾素與肝病,北京京科肝泰醫(yī)院,肝臟的位置,肝臟的功能,清除或轉(zhuǎn)化有毒物質(zhì): 氨 膽紅素 激素 藥物 毒素,貯藏功能: 葡萄糖 脂溶性維生素 葉酸 維生素B12 銅 鐵,調(diào)節(jié)功能: 調(diào)節(jié)血糖 膽固醇,合成和分泌: 白蛋白? 凝血因子? 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白? 膽固醇? 膽汁? 葡萄糖? 補(bǔ)體,引起肝臟炎癥的原因,肝炎,,,病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染

2、病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點(diǎn)：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無癥狀感染，常見）,,病理變化：肝臟炎癥和壞死為主。不同傳播途徑： 甲型、戊型—— 糞?口 途徑傳播 乙型、丙型、丁型——血液、體液為主（胃腸外途徑傳播）不同的預(yù)后： 甲、戊型——急性；乙、丙、丁型——慢性，肝硬化和肝細(xì)胞癌。,病毒性肝炎在我國(guó)危害極大,我國(guó)乙肝病毒感染者逾1.2億～ 10%,乙型肝

3、炎患者近3千萬,每年近 30萬 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我國(guó)各類傳染病中發(fā)病率最高,,,,,This Khmer woman died of hepatoma, four months after arriving in a refugee camp in Thailand.,二、病毒性肝炎的治療,治療原則：在一般對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病 毒治療是關(guān)鍵。,,,●治療的最高目標(biāo)（不是

4、唯一目標(biāo)）：乙肝HBV DNA陰轉(zhuǎn)， 肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。,常用藥物,? -干擾素（INF- ? ）拉米夫定(Lamivudine)（賀普?。┌⒌赂ｍf酯、替比夫定、恩替卡韋,FDA批準(zhǔn),,,,（一）慢性乙肝的抗病毒治療,（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療,目前國(guó)際公認(rèn)的藥物： INF- ? ★宜大劑量、長(zhǎng)療程（6～12個(gè)月） ★療 效 ★急性丙肝的抗病毒治療,與利巴韋林合用可能提高療效,干擾素

5、是人和動(dòng)物細(xì)胞受到適宜的刺激產(chǎn)生的一種微量的、具有高度生物學(xué)活性的糖蛋白。自發(fā)現(xiàn)以來,由于其廣譜抗病毒活性、抗腫瘤作用以及強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性而成為免疫學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。,干擾素的分類及一般特性,在20世紀(jì)60年代,人們根據(jù)IFN的來源以及其對(duì)酸耐受程度將干擾素分為Ⅰ型和Ⅱ型2類。迄今為止,Ⅰ型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-κ、IFN-τ、IFN-δ6種類型,而

6、Ⅱ型卻只發(fā)現(xiàn)IFN-γ1種。人們還發(fā)現(xiàn)IFN-α存在著多種結(jié)構(gòu)序列不同的亞型,分別命名為α1、α2、α3、 α2a、α2b等,目前已鑒定IFN-α的亞型至少有23種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-λ被認(rèn)為是一族新的干擾素,國(guó)際最新分類標(biāo)準(zhǔn)里將它命名為Ⅲ型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3。,干擾素的分類及一般特性,干擾素的分子量為20～100 kD,不能通過普通透析膜,但可通過濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在5

7、6℃、30 min不被滅活,-20℃可長(zhǎng)期保存。Ⅰ型干擾素耐酸,在pH值為2.0～10.0中很穩(wěn)定。Ⅱ型干擾素有嚴(yán)格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH值為2.0時(shí)極易破壞,在56℃、30 min即被破壞。,干擾素的分類及一般特性,干擾素一般由150～160個(gè)氨基酸組成,含17種氨基酸。干擾素的一般特性:①干擾素屬于分泌性蛋白;②干擾素是誘生蛋白;③干擾素具有廣譜性。,干擾素的分子結(jié)構(gòu),IFN-α各亞型均含有165～166個(gè)氨基

8、酸殘基,結(jié)構(gòu)相似,無糖基,分子量約為19 kD左右,不同種屬之間的同源性為70%左右。IFN-α分子含有4個(gè)半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之間形成2個(gè)分子內(nèi)二硫鍵。,干擾素的分子結(jié)構(gòu),IFN-γ主要由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生,絲裂原以及抗原特異性刺激T細(xì)胞克隆均可產(chǎn)生IFN-γ。在蛋白質(zhì)水平上,人成熟IFN-γ分子由143個(gè)氨基酸殘基組成,,干擾素的分子結(jié)構(gòu),不同組織或細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的多少以及產(chǎn)生干擾素的早晚與誘導(dǎo)

9、物的種類有很大關(guān)系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。,干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制,干擾素的產(chǎn)生受細(xì)胞基因的控制,由于細(xì)胞DNA中干擾素基因抑制物與干擾素基因結(jié)合,抑制復(fù)制系統(tǒng),因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態(tài)。在誘生劑的作用下,抑制解脫,干擾素操縱子開始轉(zhuǎn)錄,合成mRNA, mRNA迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞漿,在核糖體上轉(zhuǎn)譯成干擾素前體,切除信號(hào)肽后,成熟的干擾素分泌到細(xì)胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生劑、

10、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。,干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制,干擾素不是直接與靶分子發(fā)揮作用,而首先要與靶細(xì)胞表面的受體相結(jié)合,通過信號(hào)傳遞,引發(fā)一系列特定的生化反應(yīng),刺激細(xì)胞內(nèi)多種效應(yīng)蛋白質(zhì)分子合成,從而發(fā)揮干擾素的功能。目前所知,干擾素受體(IFNR)分為2類:一類為Ⅰ型IFN受體,即IFN-α/β/ω/τ受體;另一類為Ⅱ型IFN受體,即IFN-γ受體。,干擾素的生物學(xué)活性,★

11、抗病毒作用 干擾素具有廣譜抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物質(zhì)。病毒感染首先導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生,同時(shí)病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致被感染細(xì)胞的死亡、崩解,干擾素也隨之釋放,其分子向附近擴(kuò)散,并隨血液循環(huán)至全身。干擾素與周圍細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,起著第一信號(hào)作用,活化細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶,促使cAMP的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒機(jī)制,產(chǎn)生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2′-5′寡腺苷酸合成酶是第二信使。,干擾素的生物學(xué)活性,

12、★抗病毒作用Ⅰ型干擾素的抗病毒作用最強(qiáng),主要是通過旁分泌作用,病毒感染的細(xì)胞分泌干擾素保護(hù)鄰近細(xì)胞不再受感染,即干擾素使鄰近細(xì)胞處于抗病毒狀態(tài),而IFN-γ的抗病毒作用有種屬特異性。通常,作用于同一種屬的細(xì)胞時(shí)活性最強(qiáng),其種屬屏障比IFN-α、IFN-β嚴(yán)格。IFN-γ能夠誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞表達(dá)病毒抗原,增加免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷感染細(xì)胞的能力。,干擾素的生物學(xué)活性,★免疫調(diào)節(jié)作用干擾素具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其是IFN-γ是重要的免

13、疫調(diào)節(jié)因子。干擾素可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能,小劑量起促進(jìn)作用,大劑量起抑制作用。干擾素可增加免疫球蛋白IgG的受體表達(dá),從而有利于巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和K、NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷以及T、B淋巴細(xì)胞的激活,增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力。,干擾素的生物學(xué)活性,★抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在:①抑制腫瘤的增殖,但需連續(xù)使用才有效;②干擾素能改變瘤細(xì)胞表面的性能,誘發(fā)新的抗原,從而易被免疫監(jiān)視系統(tǒng)識(shí)別并加以排斥;③抑制腫瘤細(xì)胞增生;④通過免

14、疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力。,干擾素的生物學(xué)活性,★其他生物學(xué)作用除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。如能抑制細(xì)胞生長(zhǎng),這種活性參與其對(duì)癌癥和感染的抑制作用。目前還未鑒定出由干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的,直接參與抗增殖活性的基因產(chǎn)物,但I(xiàn)FN-α能針對(duì)細(xì)胞周期控制體中的特異因子發(fā)生作用,包括c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來抑制細(xì)胞的增殖。干擾素具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重活性,發(fā)揮哪種活性取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)等因素。,干

15、擾素的應(yīng)用,IFN-α對(duì)皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌的根除率分別達(dá)到80%～90%和97%。IFN-α是干擾素中抗HBV病毒最強(qiáng)的,是治療丙肝的首選藥物。IFN-β適于治療多發(fā)性硬化。干擾素還應(yīng)用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖銳濕疣、皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病等相關(guān)綜合治療。,干擾素治療的禁忌證,干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身

16、免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0?109/L和治療前血小板計(jì)數(shù)<50?109/L。干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素?51?mol/L特別是以間接膽紅素為主者。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,1．流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN?，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，

17、以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。2．一過性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFN α劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集

18、落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)治療。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,3．精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN ?。4．干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病