達比加群最新文獻解讀

1、新型口服抗凝藥最新文獻解讀,,,NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀ESC老年患者抗栓治療建議ESC 房顫合并ACS抗栓治療共識ESC電生理手術(shù)患者抗栓治療建議NOAC抗凝活性監(jiān)測達比加群拮抗劑研究,Verheugt FW et al. Lancet. (2015),NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀,NOAC在房顫卒中預(yù)防中的四大研究,,達比加群的RELY研究為兩個劑量組110和150mg,Verheugt FW et

2、 al. Lancet. (2015),NOAC預(yù)防卒中或全身性栓塞的療效,四種NOAC對比華法林預(yù)防卒中或全身性栓塞的療效，至少與華法林相當（達比加群150 mg和阿哌沙班優(yōu)于華法林）。,Verheugt FW et al. Lancet. (2015),,NOAC大出血的風(fēng)險,NOAC大出血總體與華法林相當，但顱內(nèi)出血顯著降低。,Verheugt FW et al. Lancet. (2015),,4項新型口服抗凝藥物大型3期隨機研

3、究中亞洲人群獲益顯著,卒中和全身性栓塞缺血性卒中出血性卒中心梗全因死亡大出血顱內(nèi)出血胃腸道出血任何原因?qū)е碌某鲅?,獲益更顯著,,安全性更好,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,4項RCT研究中，亞洲人群對比非亞洲人群，獲益更顯著,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,%,%,%,%,%,4項R

4、CT研究中，亞洲人群對比非亞洲人群，安全性更好,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,%,%,%,%,在亞洲房顫患者中，達比加群的療效和安全性更出色,,V：與華法林相比進一步顯著下降- ：與華法林相比無顯著差異,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,達比加群150mg BID是亞洲房顫患者中唯一較華法林顯著降低卒中

5、/SE風(fēng)險的NOAC,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,達比加群150mg BID在亞洲房顫患者中唯一較華法林顯著降低缺血性卒中風(fēng)險的NOAC,Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254,,NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀ESC老年患者抗栓治療建議ESC 房顫合并ACS抗栓治療共識ESC電生理手術(shù)患者抗栓治療

6、建議NOAC抗凝活性監(jiān)測達比加群拮抗劑研究,ESC老年患者抗栓建議,Andreotti F et al. Eur Heart J. (2015),對于老年患者，抗凝仍可獲益,與非抗凝治療（抗血小板治療或無抗栓治療）相比，無論患者是高血栓栓塞風(fēng)險（CHA2DS2-VASc評分≧3分）或者高出血風(fēng)險HAS-BLED評分≧3分），抗凝治療（OAC）均顯著改善臨床獲益，延長無事件生存（無死亡、缺血性卒中或者顱內(nèi)出血事件）。年齡≧65歲是栓塞

7、和出血兩個評分的關(guān)鍵因素。,Andreotti F et al. Eur Heart J. (2015),老年人體內(nèi)凝血因子變化，易形成血栓,凝血因子水平或者活性的變化或可導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險隨年齡而增加。在老年人中，促凝因子，如纖維蛋白原，Ⅶ因子、Ⅷ因子水平增加，而纖溶系統(tǒng)中的纖溶酶原激活物抑制劑-1和凝血酶激活的纖溶抑制物（TAFI）水平增加，纖溶酶原水平下降（女性中）。抗栓因子，如蛋白C、抗凝血酶以及組織因子途徑抑制劑僅在老年女性中

8、增加。,Andreotti F et al. Eur Heart J. (2015),老年人器官的生理性變化影響抗栓治療,老年人肝臟的生理變化（如肝臟血流量下降30-50%、肝細胞儲備功能下降20-40%以及肝臟結(jié)構(gòu)改變等）會導(dǎo)致藥物的首過效應(yīng)降低以及降低細胞色素P450酶(CYP)1、2C4和2D6的活性，但CYP3A4和第二階段酶受影響較小。腎臟的生理變化（如腎臟血流下降、腎小球濾過率降低以及組織學(xué)變化等）導(dǎo)致藥物清除受阻。,,An

9、dreotti F et al. Eur Heart J. (2015),藥動和藥效學(xué)變量影響老年人中藥物的療效和安全性,年齡相關(guān)的器官和系統(tǒng)變化導(dǎo)致老年人中一些藥物的臨床療效與預(yù)期不同，例如華法林。,Andreotti F et al. Eur Heart J. (2015),NOAC在老年患者中抗凝治療的應(yīng)用建議,,Andreotti F et al. Eur Heart J. (2015),,NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀

10、ESC老年患者抗栓治療建議ESC 房顫合并ACS抗栓治療共識ESC電生理手術(shù)患者抗栓治療建議NOAC抗凝活性監(jiān)測達比加群拮抗劑研究,房顫合并ACS抗栓治療共識,Eur Heart J. 2014 Dec 1;35(45):3155-79.,AF患者冠脈支架術(shù)后的抗栓治療推薦,一般而言，三聯(lián)治療的時間應(yīng)越短越好，之后為OAC聯(lián)合一種抗血小板藥物（推薦氯吡格雷 75mg/d，或者阿司匹林 75-100mg/d作為替代）。

11、三聯(lián)治療的時間取決于多種因素：急診VS.擇期手術(shù)，出血風(fēng)險（HAS-BLED評分評估）以及支架的類型（推薦新一代DES或者裸支架）。OAC可以是控制良好的VKA（TTR＞70%）或者NOAC。NOAC與氯吡格雷和（或）阿司匹林聯(lián)用時，可慮選用低劑量（如達比加群 110mg、利伐沙班15 mg 或者阿哌沙班2.5 mg),Eur Heart J. 2014 Dec 1;35(45):3155-79.,抗栓治療流程圖,Eur

12、 Heart J. 2014 Dec 1;35(45):3155-79.,第四步驟中，背景顏色和漸變反映抗栓治療的強度（深色背景色為高強度，淺色背景色為低強度）。實線方框內(nèi)為推薦藥物，虛線方框內(nèi)為基于臨床判斷的可選藥物。如果三聯(lián)治療中使用VKA，TTR應(yīng)＞70%。一般推薦新一代DES，而非裸支架，特別是對于低出血風(fēng)險患者（HAS-BLED評分0-2分）,EHRA關(guān)于房顫合并ACS時抗栓治療建議,,NOAC在接受PCI的AF患者

13、中的相關(guān)研究,RE-DUAL PCI,RE-DUAL PCI研究是其中納入患者數(shù)最多的研究抗血小板藥物包括阿司匹林、氯匹格雷和替格瑞洛。,,NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀ESC老年患者抗栓治療建議ESC 房顫合并ACS抗栓治療共識ESC電生理手術(shù)患者抗栓治療建議NOAC抗凝活性監(jiān)測達比加群拮抗劑研究,電生理手術(shù)患者的抗栓治療建議,Europace. 2015 Aug;17(8):1197-214.,房顫射頻消融手術(shù)患

14、者的抗栓治療,所有房顫射頻消融手術(shù)患者應(yīng)在術(shù)前應(yīng)用NOAC或者VKA（INR 2.0-3.0）抗凝；或者術(shù)前行TEE檢查以篩查血栓；術(shù)后患者應(yīng)接受抗凝治療至少2個月，其后是否繼續(xù)抗凝治療應(yīng)基于患者的卒中風(fēng)險評估。對于接受NOAC治療的腎功能正常患者，可在射頻消融術(shù)前24小時服用最后一次。對于接受射頻消融手術(shù)治療的一些患者，可考慮圍手術(shù)期不停用NOAC。對于竇律且CHA2DS2-VASc評分為0（男性）或者1分（女性），可考慮在術(shù)后

15、當天應(yīng)用NOAC。,Europace. 2015 Aug;17(8):1197-214.,RE-CIRCUIT研究,該研究為前瞻性隨機臨床研究，目的是對比持續(xù)達比加群150mg和華法林抗凝治療在房顫射頻消融圍手術(shù)期的療效和安全性。所有患者術(shù)前≤48小時行TEE以篩查左房血栓。,對于卒中風(fēng)險高危的患者，推薦裝置植入手術(shù)時不停用VKA。,VKA在植入性電子裝置患者中的應(yīng)用建議,Europace. 2015 Aug;17(8):1197-21

16、4.,VKA在裝置植入圍手術(shù)期的應(yīng)用流程圖,Europace. 2015 Aug;17(8):1197-214.,NOAC在植入性電子裝置患者中的應(yīng)用建議,對于所有的心臟植入性電子裝置手術(shù)前，NOAC可能均應(yīng)暫停使用，停藥的時間應(yīng)取決于各NOAC的特性。建議NOAC應(yīng)在術(shù)后≧24-48小時恢復(fù)應(yīng)用，恢復(fù)應(yīng)用的時間應(yīng)基于對患者卒中風(fēng)險和囊袋血腫風(fēng)險的個體化評估。,Europace. 2015 Aug;17(8):1197-214.,根據(jù)腎

17、功能決定NOAC術(shù)前停用時間,Europace. 2015 Aug;17(8):1197-214.,,NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀ESC老年患者抗栓治療建議ESC 房顫合并ACS抗栓治療共識ESC電生理手術(shù)患者抗栓治療建議NOAC抗凝活性監(jiān)測達比加群拮抗劑研究,NOAC的抗凝活性監(jiān)測,J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 16;64(11):1128-39,各凝血檢測指標的敏感性和線性相關(guān)

18、性,J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 16;64(11):1128-39,,水平長條代表敏感性，豎線代表線性相關(guān)性。對于達比加群而言，dTT、ECT和ECA的敏感性和線性相關(guān)性最好；TT敏感性高，但僅在血藥濃度低于治療濃度時具有較好的線性相關(guān)性；PT敏感性低，且線性相關(guān)性差；APTT相對敏感性不高，其值正常不能排除血藥濃度低于或在正常水平，而血藥濃度較高時則為曲線變化，不能用于定量。,NOAC抗凝活性檢測

19、方法推薦,J Am Coll Cardiol. 2014 Sep 16;64(11):1128-39,,TT正?？赡苷f明達比加群血藥濃度未達到具有臨床抗凝效果的濃度；APTT正?？赡苷f明達比加群血藥濃度未過量；只有dTT、ECA和ECT適合定量評估達比加群抗凝效果。,,NOAC在房顫患者卒中預(yù)防中的應(yīng)用現(xiàn)狀ESC老年患者抗栓治療建議ESC 房顫合并ACS抗栓治療共識ESC電生理手術(shù)患者抗栓治療建議NOAC抗凝活性監(jiān)測

20、達比加群拮抗劑研究,達比加群拮抗劑Idarucizumab研究進展,N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.,Idarucizumab為達比加群特異性拮抗劑,人源化 Fab片段與達比加群的親和力是凝血酶的~350倍左右無促凝或者抗凝活性靜脈給藥，起效時間1分鐘內(nèi)半衰期短,Ⅰ期：Idarucizumab可迅速逆轉(zhuǎn)達比加群,Lancet. 2015 Jun 15. pii: S0140

21、-6736(15)60732-2.,Idarucizumab在健康受試者中可迅速、完全、持久地逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用，且耐受性良好，無預(yù)期之外或臨床相關(guān)的安全性問題。左圖為dTT變化，右圖為ECT變化。,RE-VERSE AD為多中心、開放、單臂Ⅲ期研究,入組患者分為兩組，一組為接受達比加群治療且出血不可控制的威脅生命的出血患者，另一組是接受達比加群治療且需要急診手術(shù)或者操作的患者。兩組患者均接受5 g idarucizumab，分兩次

22、靜脈推注，每次2.5 g，間隔不超過15分鐘。主要終點是4小時內(nèi)逆轉(zhuǎn)達比加群（dTT或者ECT）。,RE-VERSE AD 中期,N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.,A組出血類型包括顱內(nèi)出血、創(chuàng)傷相關(guān)出血、胃腸道出血以及其他類型出血。,A組期中分析結(jié)果,N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.,目前為止，期中分析未發(fā)idarucizumab相關(guān)的安全性問題

23、。Idarucizumab迅速且完全地逆轉(zhuǎn)了88-98%的患者（基線時凝血指標升高）中達比加群的抗凝作用。,B組期中分析結(jié)果,接受手術(shù)治療的36例患者：33例術(shù)中止血正常（由臨床醫(yī)生判斷）；2例輕度異常；1例中度異常。,N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.,NOAC拮抗劑研究進展,達比加群拮抗劑Idarucizumab的Ⅲ期臨床研究正在進行，并2015年9月已獲FDA批準上市。EMA以及加拿大藥