藥品分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)

1、內(nèi) 容,分析方法驗(yàn)證的法規(guī)要求。ICH、USP、ChP和EP的方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證的要求分析方法驗(yàn)證的步驟分析方法驗(yàn)證成功的前提分析方法驗(yàn)證的要點(diǎn)含量分析方法驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)方法確認(rèn)和方法傳遞,分析方法驗(yàn)證的法規(guī)要求,FDA cGMP[21 CFR2411] — Test Method,which are used for assessing compliance of pharmaceutical article

2、s with establishde specifications,must meet proper standards of accuracy and reliability,,中國GMP(2010)、中國藥典非常關(guān)注驗(yàn)證的過程，分析方法驗(yàn)證不完善是常見的問題,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法必須驗(yàn)證,藥物生產(chǎn)工藝變更、制劑的組分變更、原分析方法修訂時(shí)，則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法必須進(jìn)行驗(yàn)證,EU GMP Volume 4 — analytic

3、al method shall be validated,all testing operations described in the marketing authorisation should be carried out according to the approved method.,分析方法驗(yàn)證的法規(guī)要求,采用新的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法需要變更的采用中國藥典未收載的檢驗(yàn)方法法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法,—對不需要進(jìn)行驗(yàn)

4、證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行方法確認(rèn)，以保證檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。,2015版藥典中分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則,,中國GMP（2010）對分析方法驗(yàn)證規(guī)定： —符合下列情形之一的應(yīng)對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證,2010版藥典中分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則只規(guī)定了項(xiàng)目和基本方法而沒有合格標(biāo)準(zhǔn)，ICH和USP類似。,ICH、USP、CP和EP中的方法驗(yàn)證,,ICH Q2(R1)：Validation of analytical procedures:Text an

5、d Methodology—2005/11ICH Q2A：Text on Validation of analytical procedure (Parent Guideline)--1994/10ICH Q2B： Validation of analytical procedure：Methodology(Develop to complement the Parent guideline)—1996/11USP Valida

6、tion of compendial ProcedureEuropean Directorate for the Quality of Medicines& Healthcare[PA/PH/OMCL(05)47 DEF]Validation of analytical procedure—2005/06,分析方法驗(yàn)證的要求,,目的：證明所用的分析方法適用于相應(yīng)的檢測要求,需驗(yàn)證的分析項(xiàng)目：,鑒別試驗(yàn)雜質(zhì)定量或限度檢查，原

7、料或制劑中有效成分含量測定制劑中其他成分（降解產(chǎn)物、防腐劑）的測定溶出度、釋放度等功能檢查中的溶出量等的測試方法,分析方法驗(yàn)證的要求,,驗(yàn)證內(nèi)容：,準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性范圍耐用性,準(zhǔn)確度 精密度,,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,準(zhǔn) 確 度（A

8、ccuracy）,,準(zhǔn)確度是指該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，一般用回收率表示,測定回收率R（recovery）的具體方法一般采用回收試驗(yàn)法和加樣回收法進(jìn)行,數(shù)據(jù)要求：規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9次測定結(jié)果評價(jià)，如制備高、中、低三個(gè)不同濃度樣品各測三次,準(zhǔn) 確 度（Accuracy）,,回收試驗(yàn)法：空白+已知量A的對照品測定，測定值為M回收率計(jì)算公式：,加樣回收法：在已準(zhǔn)確測定藥物含量P的真實(shí)樣品+已知量A的對照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測

9、定，測定值為M回收率計(jì)算公式：,含量測定方法的準(zhǔn)確度（Accuracy）,,原料藥：可用已知純度的對照品或樣品進(jìn)行測定或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較,制劑：可用已知量被測物的各組分混合物進(jìn)行測定，即采用在空白輔料中加入原料藥對照品的方法，如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進(jìn)行測定，或與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度的方法比較結(jié)果,精 密 度（Precision）,,精密度：是指在規(guī)定條件下，同一

10、個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差(d)、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)(變異系數(shù)，CV)表示,計(jì)算公式：,精 密 度（Precision）,,重復(fù)性（repeatability）：在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測定所得結(jié)果的精密度：,將同一份供試品溶液重復(fù)測定6次，計(jì)算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。,由一位分析人員將同一均勻樣品重復(fù)稱樣制備供試品溶液 6份，每份測定一次，計(jì)算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，即得。,把被測物濃度當(dāng)做100

11、%，至少測6次進(jìn)行評價(jià),精 密 度（Precision）,,重現(xiàn)性（Reproducibility）：不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測定結(jié)果的精密度：在不同實(shí)驗(yàn)室由兩位檢驗(yàn)人員將同一均勻樣品分別重復(fù)稱樣制備供試品溶液六份，每份測定一次，分別計(jì)算平均值及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，即得。,設(shè)計(jì)中間精密度試驗(yàn)應(yīng)該注意的事情：,樣本量人員設(shè)備時(shí)間,把被測物濃度當(dāng)做100%，至少測6次進(jìn)行評價(jià),精 密 度（Precision）,,重現(xiàn)性（Reproducib

12、ility）：不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測定結(jié)果的精密度：在不同實(shí)驗(yàn)室由兩位檢驗(yàn)人員將同一均勻樣品分別重復(fù)稱樣制備供試品溶液六份，每份測定一次，分別計(jì)算平均值及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，即得。,此項(xiàng)方法僅用于方法傳遞,數(shù)據(jù)要求：需報(bào)告SD、RSD和置信區(qū)間,專屬性（Specificity）,,專屬性：指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測定出被測物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對供試物準(zhǔn)確而專屬的測定能力，是指該法用于

13、復(fù)雜樣品分析時(shí)是否受到相互干擾程度的度量,通常是通過分析含有加了雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)或安慰劑成分的樣品，將所獲分析結(jié)果與未加前述成分之樣品的測試結(jié)果比較，兩組測試結(jié)果之差即為專屬性,根據(jù)方法規(guī)定，同條件下測定普通空白樣，特殊條件空白樣（如設(shè)定：普通空白樣在60℃條件下放置兩周）、對照品、標(biāo)準(zhǔn)樣品、可能的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等，對照測定結(jié)果，良好的專屬性應(yīng)表現(xiàn)為其他各種組分均不干擾被測物的測定。如在液相色譜圖譜中，普通空白樣、特殊條件空

14、白樣、有關(guān)物質(zhì)、內(nèi)標(biāo)、被測物對照品均應(yīng)得到良好分離，如方法同時(shí)用于有關(guān)物質(zhì)限度的測定，則要求各有關(guān)物質(zhì)峰和可能存在的空白干擾峰均應(yīng)完全分離，互不干擾。,專屬性（Specificity）,,鑒別反應(yīng)：應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)別，不含被分析樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均應(yīng)成負(fù)反應(yīng)。,含量測定與雜質(zhì)測定：色譜法和其他方法，應(yīng)附典型圖譜，亦說明專屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組分的位置，色譜法中的分離度應(yīng)符合要求。,雜質(zhì)可獲得的情

15、況下，對于含量測試，試樣中可加入雜質(zhì)或輔料，考察測試結(jié)果是否受干擾；對于雜質(zhì)測定，也可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)間是否得到分離；反之則需用其他方法進(jìn)行比較。,色譜峰純度試驗(yàn)（二極管陣列、質(zhì)譜）。,檢 測 限（Detection Limit LOD）,,檢測限是指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測物能被檢測出的最低濃度或含量。他是限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無需定量測定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可。,非儀器目視法：用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出

16、能被可靠地檢測出的最低濃度或量信噪比法：用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法）是把已知濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的最低濃度或量，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比3:1或2:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測限。標(biāo)準(zhǔn)差法： — 測定背景10次以上，求出標(biāo)注差σ — 將σ乘以3倍 — 在工作曲線上求出3σ相對應(yīng)的濃度X；即為檢限 — 將求得的對應(yīng)濃度值加上空白值（空白值為零則不加），

17、即得檢出限,定 量 限（Quantitation Limit LOQ）,,定量限是指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測物能被定量測定最低濃度或含量。結(jié)果具有一定的準(zhǔn)確度和精密度的要求。,非儀器目視法：用已知濃度的被測物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測出的符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低濃度或量。信噪比法：一般以信噪比10:1時(shí)相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定定量限，也可以用儀器所測空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法的實(shí)際測定下限。,線

18、 性（Linearity）,,線性是指在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。也是證明被測物的濃度和檢測器響應(yīng)的線性關(guān)系，必須制備不少于5種濃度，包括50%、100%150%，線性在分析方法的范圍內(nèi)進(jìn)行。評價(jià)。,線性關(guān)系應(yīng)以信號對被分析物的濃度或含量作圖，根據(jù)圖形是否呈線性進(jìn)行評價(jià)，再用最小二乘法處理數(shù)據(jù)求得回歸曲線的斜率來表示。必要時(shí)可對響應(yīng)信號進(jìn)行數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換,數(shù)據(jù)要求：至少需要五個(gè)濃度考察線性，需提供相關(guān)系數(shù)，截

19、距，回歸斜率及方差等參數(shù)，應(yīng)列出回歸方程和線性圖,范 圍（Range）,,范圍：是指達(dá)到一定的精確度、準(zhǔn)確度和線性的條件下，測試方法適用的高、低限濃度或量的區(qū)間。范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果和要求確定。,原料藥和制劑含量測定范圍為80%～120%；制劑含量均勻度范圍為70%～130%；雜質(zhì)測定應(yīng)為被測雜質(zhì)報(bào)告值到限度的120%溶出度應(yīng)為測定范圍的±20，如規(guī)定了限度范圍，應(yīng)為下限的-20%至上線

20、的+20%,耐 用 性（Robustness）,,耐用性：又稱粗放度，是指測定條件稍有變動時(shí)，結(jié)果不受影響的承受程度，為常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)，是衡量實(shí)驗(yàn)室和工作人員之間在正常情況下試驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性的尺度；如果方法易受到分析條件的影響或要求苛刻，應(yīng)注明。,典型的變動包括：,-分析溶液的穩(wěn)定性 用不同時(shí)間段的樣品和標(biāo)準(zhǔn)品溶液與新制的標(biāo)準(zhǔn)品溶 液的對比結(jié)果來分析溶液的穩(wěn)定性,耐 用 性（Robustness）,,-液相色譜的典型變動,流動相

21、pH（±0.5）流動相組成（有機(jī)相±5%）色譜柱溫度（±5℃）檢測波長（±5nm）,氣相色譜的典型變動,色譜柱同廠家溫度流速,檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容總結(jié),,檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容總結(jié),,分析方法驗(yàn)證步驟,,預(yù)驗(yàn)證驗(yàn)證方案的制定 - 驗(yàn)證目的、背景 - 驗(yàn)證設(shè)施、試劑、對照品、樣品信息 -待驗(yàn)證的方法、項(xiàng)目、可接受標(biāo)準(zhǔn) -實(shí)施人員和計(jì)劃 -實(shí)施人員及培訓(xùn) -參考文獻(xiàn)

22、驗(yàn)證實(shí)施收集完整的驗(yàn)證過程記錄和原始圖譜數(shù)據(jù)和記錄的復(fù)核驗(yàn)證結(jié)果的評估根據(jù)驗(yàn)證報(bào)告制定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),分析方法驗(yàn)證注意要點(diǎn),,預(yù)驗(yàn)證：預(yù)驗(yàn)證是指在正式驗(yàn)證之前進(jìn)行的試驗(yàn)，目的是收集證據(jù)，以初步證實(shí)該檢驗(yàn)方法可以達(dá)到預(yù)期要求，同時(shí)確定各個(gè)項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)。空白樣：空白樣是指根據(jù)樣品的特性、配方和工藝過程，制備除了不含被測物外其他組成與樣品完全一致的模擬樣品。取樣效率:取樣效率僅用于清潔驗(yàn)證所用檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，是指用棉簽或特定溶劑從設(shè)

23、備表面獲取的被測物的量與設(shè)備表面被測物的實(shí)際含量接近的程度，以回收率（%）表示。,含量測定方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn),,準(zhǔn)確度：各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98%～102%之間。9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）應(yīng)不大于2.0%精密度： —重復(fù)性：6份供試品液含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0% —中間精密度：12個(gè)含量數(shù)據(jù)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%檢測限：主峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3定量限：主峰與噪音峰信號的強(qiáng)度

24、比應(yīng)不得小于10,含量測定方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn),,線性：回歸線的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不得小于0.998，Y軸截距應(yīng)在100%響應(yīng)值的2%以內(nèi)，相應(yīng)因子的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%耐用性：主峰拖尾因子不得大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離，各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0%系統(tǒng)適應(yīng)性：主峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于2.0% ，主峰保留時(shí)間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于1.0%，另外主峰拖尾因子不得大于2.0，主峰與雜質(zhì)

25、峰必須達(dá)到基線分離，主峰理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。,分析方法確認(rèn),,方法確認(rèn)是一種簡化了的方法驗(yàn)證，目的是為了確認(rèn)藥典方法或其他方法是否適用于實(shí)際使用環(huán)境。,各國藥典和行業(yè)法規(guī)收載的檢驗(yàn)方法。從外部引入的已經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。以往老品種的檢驗(yàn)方法，原廠無力或無法進(jìn)行方法傳送。,方法確認(rèn)一般應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確度、重復(fù)性、專屬性的測試,如何對不需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法做確認(rèn),,方法確認(rèn)是一種簡化了的方法驗(yàn)證，對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法以及藥典方法

26、和其他已驗(yàn)證的法定方法，通過方法確認(rèn)來證明在本實(shí)驗(yàn)室條件下的適用性。,方法確認(rèn)方法確認(rèn)一般應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確度、重復(fù)性、專屬性的測試，操作及限度要求同方法驗(yàn)證。對于特殊檢驗(yàn)方法，確認(rèn)項(xiàng)目及限度可作適當(dāng)調(diào)整，以確認(rèn)方案為準(zhǔn)。,如何對不需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法做確認(rèn),,法定來源的檢驗(yàn)方法已經(jīng)過法定機(jī)構(gòu)的方法驗(yàn)證，方法本身的可靠性準(zhǔn)確性已得到確認(rèn)，以含量為例，一般應(yīng)確認(rèn)準(zhǔn)確度，系統(tǒng)重復(fù)性，分析重復(fù)性、專屬性。,確認(rèn)目的： 1. 確認(rèn)你的產(chǎn)品是否適應(yīng)

27、這個(gè)檢查方法，尤其是制劑處方中的輔料是否對檢查結(jié)果有干擾。 2.確認(rèn)你的實(shí)驗(yàn)室的條件是否用這個(gè)檢測方法獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，包括儀器、設(shè)備、環(huán)境、人員等方面。,哪些檢驗(yàn)項(xiàng)目不需要做方法確認(rèn),,物理量檢查（pH、熔點(diǎn)、相對密度、粘度、顏色） -其基本理論已經(jīng)多方驗(yàn)證，所以無需在驗(yàn)證、確認(rèn)或傳送，但必須保證測定值在所用儀器的量程范圍內(nèi)，儀器必須定期校驗(yàn)且校驗(yàn)結(jié)果符合要求。,如果已使用多年的檢驗(yàn)方法能確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性，不需

28、要再補(bǔ)充確認(rèn)。其他如干燥失重、炙灼殘?jiān)葘?shí)驗(yàn)室日常測試步驟不需方法確認(rèn)。,分析方法轉(zhuǎn)移,,分析方法轉(zhuǎn)移是指一方將已經(jīng)驗(yàn)證的方法轉(zhuǎn)移給另一方的過程。,分析方法轉(zhuǎn)移主要進(jìn)行不同實(shí)驗(yàn)室在一定時(shí)限內(nèi)對同一份樣品的重現(xiàn)性測試的結(jié)果對比。,微生物分析方法驗(yàn)證,,驗(yàn)證目的：滿足法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和有效性，確保產(chǎn)品及檢驗(yàn)環(huán)境等符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)要求,微生物方法驗(yàn)證內(nèi)容：,無菌制劑微生物檢測方法驗(yàn)證非無菌制劑微生物檢測方法驗(yàn)證防腐劑效

29、能試驗(yàn)方法驗(yàn)證消毒劑效力測試方法驗(yàn)證環(huán)境檢測方法驗(yàn)證清潔驗(yàn)證時(shí)微生物檢測方法有效 性驗(yàn)證,分析方法驗(yàn)證成功的前提,,經(jīng)過培訓(xùn)的人,儀器已經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)，校準(zhǔn)并在校準(zhǔn)有效期內(nèi),可靠穩(wěn)定的對照品,分析方法驗(yàn)證成功的前提,,按法規(guī)指導(dǎo)原則制定分析方法驗(yàn)證方案清晰的描述了各項(xiàng)驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)制定了各項(xiàng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證方案已經(jīng)經(jīng)過批準(zhǔn)在驗(yàn)證過程中，沒有驗(yàn)證偏離，如果需要改變驗(yàn)證過程需要執(zhí)行變更程序。

30、所用的樣品和試劑、數(shù)據(jù)都是真實(shí)的和符合要求的,影響因素試驗(yàn),,強(qiáng)降解試驗(yàn)條件,熱：視各原料藥的熔點(diǎn)，不應(yīng)超過100℃，多選用40℃和60℃，降解時(shí)間一般不少于24小時(shí),熱和濕：多選用40℃ 75%和60℃ 75%，降解時(shí)間一般不少于7天,按ICH光照條件要求，視光照箱輻射能力而定時(shí)間，達(dá)到1.2﹡106 lx或紫外光200瓦小時(shí)/平方米的條件,影響因素試驗(yàn),,強(qiáng)降解試驗(yàn)條件,氧化：1%至3%的雙氧水，在30℃,1～24小時(shí),酸降解：0.

31、01mol/L至0.1mol/L鹽酸，在30℃,時(shí)間視分解程度而異,堿性水解：0.01mol/L至0.1mol/L氫氧化鈉，在30℃,時(shí)間視分解程度而異,經(jīng)酸堿破壞的樣品需經(jīng)中和后方可進(jìn)行試驗(yàn),影響因素試驗(yàn),,HPLC法含量測定,強(qiáng)降解試驗(yàn)?zāi)繕?biāo),調(diào)節(jié)強(qiáng)降解條件，一般要求達(dá)到5%～10%的分解無需檢測物在各種強(qiáng)化條件下都能達(dá)到5%～10%的分解，至少應(yīng)有一種強(qiáng)化條件下的分解,影響因素試驗(yàn),,強(qiáng)降解后樣品總量平衡,用含量和雜質(zhì)的分析方法檢

32、測同一條件下的分解樣品，檢驗(yàn)其方法的選擇性、準(zhǔn)確性和精確性，計(jì)算含量的降低與所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物總量是否平衡,強(qiáng)降解樣品的峰純度（DAD、LC-MASS）,溶 液 穩(wěn) 定 性,,標(biāo)樣和樣品溶液的穩(wěn)定性,選擇一定的儲存條件：溫度條件、存儲容器,標(biāo)樣溶液的穩(wěn)定性：可接受標(biāo)準(zhǔn)99.0%～101.0%,樣品溶液的穩(wěn)定性：原料藥可接受標(biāo)準(zhǔn)99.0%～101.0%，制劑成品藥98.0% ～102.0%,將數(shù)據(jù)列表，歸納并作出結(jié)論，將溶液有效期寫進(jìn)檢驗(yàn)方

33、法中,雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證,,除了需驗(yàn)證含量分析方法的所有項(xiàng)目外，還需進(jìn)行,定量限度在其最低濃度時(shí)檢測物可被準(zhǔn)確的，重復(fù)的和定量的檢測到。原料藥0.05%，RSD；NMT 10%制劑：0.08~0.10% RSD；NMT 10%,報(bào)告閾,,報(bào)告閾的計(jì)算：,按ICH規(guī)定，如果每天最大劑量中的原料藥低于或等于1g時(shí)，其必須報(bào)告的限度時(shí)0.1%，任何雜質(zhì)的含量在0.1和超過0.1%都必須列出并計(jì)入雜質(zhì)總和,如果每天最大劑量中的原料藥超過1