四川大學醫(yī)學免疫學9固有免疫

1、第十三講 固有免疫（innate immunity）,獲得性免疫(Acquired Immunity)適應性免疫(Adaptive Immunity)特異性免疫(Specific Immunity),固有免疫(Innate Immunity)天然免疫(Natural Immunity)非特異性免疫(Nonspecific Immunity),種系發(fā)育，進化形成 生來具備，應答迅速 非特異性抗感染免疫

2、 也參與特異性免疫,,,,,,固有免疫又稱天然免疫或非特異性免疫固有免疫的特點：其結構由遺傳決定，個體出生時即具備；作用范圍廣，并非針對特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。,,固有免疫的生物學意義：構成機體抵御病原微生物感染的第一道防線，并參與特異性免疫應答的啟動、效應和調(diào)節(jié)。,第一節(jié)　固有免疫的組成,,屏障結構細胞分子,,種間屏障皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障,物理、化學、微生物,吞噬細胞(單核巨噬細胞、中性粒細胞)、N

3、K、??T、NKT、B1細胞,,補體細胞因子防御素溶菌酶CRP等,,（一）屏障結構１.物理屏障：上皮細胞，腸蠕動，上皮纖毛擺動，液體沖洗等⒉ 化學屏障:汗液里的不飽和脂肪酸，胃酸等⒊ 生物屏障:正常菌群的拮抗作用,屏障結構及其保護機制,,,,,屏障結構及其保護機制,,4.局部屏障（１）血－腦屏障：軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星形膠質細胞所形成的膠質膜共同組成。結構致密,,（２）血－胎屏障：母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜

4、和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構成，阻止母體內(nèi)病原微生物進入胎兒。,,（３）血－胸腺屏障：連續(xù)的毛細血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細胞等組成。限制大分子抗原物質進入胸腺實質。,,（二）固有免疫分子１.補體２.溶菌酶３.細胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其他效應分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等,可溶性天然免疫分子,——————————————————————————————————————————

5、—————————— 天然免疫分子 識 別 對 象 效 應——————————————————————————————— 溶菌酶細菌胞壁的糖肽 消化細菌胞壁 甘露糖結合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活補體 C反應蛋白（CRP） 細菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補

6、體 補體與細胞及微生物表 殺傷靶細胞；面的糖及蛋白質共 趨化炎癥細胞價結合 LPS結合蛋白（LBP）LPS 促進LPS與CD14結合 可溶性CD14 LPS 促進宿主細胞與LPS的結合———————————————————————————————,,1.補體：抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過不同途徑被活化，溶菌，抗感染。活性片段發(fā)揮效應。介導超敏

7、反應和自身免疫病的發(fā)生,,2.溶菌酶：吞噬細胞分泌，水解G+菌胞壁的肽聚糖，使細菌溶解，可激活補體促進吞噬。,,3.細胞因子：由機體多種細胞分泌的小分子蛋白質，通過結合細胞因子受體，發(fā)揮一系列生物學效應。機體受微生物感染后，激活的細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，發(fā)揮非特異性效應。,,4.抗菌肽：具有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對G+菌有較強的殺滅作用,有些則對G-菌和G+菌均起作用。對某些真菌、原生動物,尤其對耐藥性細菌有殺滅作用,并能選擇性地殺傷腫瘤

8、細胞,抑制乙型肝炎病毒的復制。,,5.C-反應蛋白：CRP由五個相似的亞單位組成，結合某些細菌的磷酸膽堿部分以及真菌細胞壁的LPS，哺乳動物細胞膜脂質層的磷酸膽堿不能結合CRP。CRP與細菌結合，不但能調(diào)理細菌被吞噬，還能通過結合C1q活化補體級聯(lián)反應。,,（三）固有免疫細胞１.吞噬細胞：中性粒細胞和單核／巨噬細胞，對入侵的微生物產(chǎn)生快速應答．,吞噬細胞 phagocytes單核吞噬細胞（系統(tǒng)） 中性

9、粒細胞Mononuclear phagocyte system neutrophils,單核細胞 巨噬細胞 monocyte macrophage 小膠質細胞、庫普弗細胞、破骨細胞,,,,,巨噬細胞壽命長，達數(shù)月體大多形性胞漿富含

10、溶酶體MHC-I/II和多種黏附分子多種受體,中性粒細胞壽命短體小圓形量大更新迅速胞質富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和黏附分子受體,吞噬細胞的分子識別 吞噬細胞表面受體 識別分子 甘露糖、巖藻糖、磷脂受體相應的糖類和磷脂 CR3、CR4 、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原

11、 FcγR IgG特異性結合的抗原 Toll樣受體 PAMP 清道夫受體,,吞噬細胞的生物學功能殺菌溶菌 氧依賴、氧非依賴分泌因子 細胞因子、炎性介質抗原提呈 內(nèi)源性、外源性 抗腫瘤直接接觸膜融合細胞毒物質 蛋白水解酶、溶細胞素、 TNF-α腫瘤特異性抗體介導的ADCC,吞噬細胞分泌細胞因子：TNF-?、IL-1、 IL-

12、6、 IL-8、 IL-12、MCP-1炎性介質：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、過氧化物? 局部炎癥反應（TNF-?、IL-1、 LTB4）? 發(fā)熱和急性期反應（CRP、MBL）? 免疫調(diào)節(jié)（IL-1、IL-6、IL-12）,外周血、脾胞質內(nèi)有大量嗜天青顆粒無需預先作用，直接殺靶細胞表面標志 CD3-、CD56＋、CD16＋,2、NK細胞,分子識別: 殺傷細胞活化受體（killer activatory rec

13、eptor) 殺傷細胞抑制受體（killer inhibitory receptor)KAR殺傷細胞活化受體 KAR識別細胞糖類配體→胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序）基序→轉導活化信號KIR殺傷細胞抑制性受體 KIR的胞外區(qū)→識別自身細胞MHC-I→KIR有ITIM （免疫受體酪氨酸抑制基序）基序→介導抑制信號,NK細胞生物學功能抗感染：溶解、IFN-?和TNF-?抗腫瘤：直接接觸膜融合

14、 腫瘤特異性抗體介導的ADCC 免疫調(diào)節(jié),,NK細胞是機體早期抵抗病毒感染的成分,3、?? T細胞分布 上皮、粘膜表面標志 γδTCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子識別 抗原識別譜窄：HSP、CD1復合物、病毒蛋白同一群體表達一種γδTCR:抗原識別特異性相同－對共同抗原應答生物功能 皮膚黏膜抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié),4、NKT細胞分布 肝、骨髓、胸腺表面標志

15、 NK1.1、TCR-CD3復合體的T細胞分子識別 抗原識別譜窄：CD1復合物，不受MHC限制生物功能 抗感染、抗腫瘤、分泌細胞因子參與免疫調(diào)節(jié),5、B1 細胞分布 腹、胸腔，腸壁固有層特點 個體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力表面標志 CD5＋、CD11＋、mIgM＋，CD23－分子識別 抗原識別譜窄： TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、自身抗原,６.肥大細胞分布：漿膜層或血管內(nèi)皮細胞之下功

16、能：吞噬作用較弱活化后脫顆粒發(fā)揮趨化、激活補體和致炎效應,,7.樹突狀細胞(DC)功能強大的專職抗原提呈細胞,有效刺激初始淋巴細胞活化.,第二節(jié)　固有免疫應答,固有免疫與特異性免疫的應答特點作用啟動時相：即刻至數(shù)小時/數(shù)日識別方式：模式識別/表位識別作用特點：非特異性/特異性作用持續(xù)時間：短/長兩類免疫的關系：啟動調(diào)節(jié)特異性免疫，參與特異性免疫的效應階段,（一）固有免疫識別的模式,固有免疫識別特點識別對象的種類和分子結構

17、：PAMP識別的特異性：泛特異性/高度特異性參與識別的受體基因：胚系編碼/基因重排識別受體的存在方式：非克隆化/克隆化,,１.固有免疫的識別對象 PAMP（pathogen　associated　molecular　pattern，病原相關分子模式）：病原微生物產(chǎn)生，病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結構，如LPS，LTA，PGN，某些病毒和真菌成分及細菌DNA，雙鏈RNA等．固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結構標志之一.,,2.固

18、有免疫識別方式:模式識別模式識別受體(pattern recognition receptor ,PRR) 固有免疫細胞上識別PAMP的受體統(tǒng)稱為PRR.PRR特征:由胚系基因編碼,多樣性有限;非克隆表達;介導快速生物學反應.PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）,,幾類重要的PRR1.分泌型PRR:MBL：識別并結合甘露糖組分，激活補體介導條理作用CRP：結合細菌細胞壁磷酰膽堿,,２.巨噬細胞內(nèi)吞型PRR:甘露糖受體：識別結

19、合甘露糖，巖藻糖殘基，介導吞噬作用清道夫受體：結合細菌細胞壁某些組分，清除血循環(huán)中的細菌CD14：結合LPS,在果蠅早期胚胎發(fā)育過程中有一個基因dToll，其編碼的蛋白稱為Toll蛋白，參與果蠅胚胎細胞向背腹軸方向分化及果蠅抗菌肽表達的調(diào)控，是果蠅天然免疫的重要因子。哺乳動物體內(nèi)固有免疫細胞可表達其胞外段與Ｔoll同源的蛋白，稱Ｔoll樣受體．TLRs 是跨膜蛋白哺乳動物TLRs 與IL-1 受體在胞內(nèi)部分同源 ，稱為 Toll

20、-IL1-R 或 TIR區(qū)域，胞外區(qū)域各不相同．至今已發(fā)現(xiàn)TLRs 1-11TLRs的組織細胞分布十分廣泛,包括樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和B細胞等APC細胞,以及上皮細胞、肥大細胞、成纖維細胞等。每種細胞所表達TLRs的種類有所不同。,３. Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MD2,TLR6,TLR2,TLR1,CD14,TLR4,TLR3,TLR5,T

21、LR9,肽聚糖、磷壁酸（G＋）細菌脂蛋白LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細胞壁酵母多糖,,LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSV F蛋白,,dsDNA,,鞭毛蛋白,,非甲基化CpGDNA,,主要TLR成員及其識別的PAMP,TLRs 信號傳導通路包括４種必需的接頭蛋白MyD88, TOLLIP & TRAF6, 及蛋白激酶 IRAK，激活胞內(nèi)NF-κB信號途徑，誘導某些免疫分子表達介導生物學效應TLRs信號活化可引起下列物

22、質分泌　促炎因子趨化因子MHC 及共刺激分子抗菌肽等,TLR 信號傳導通路,,,,,,TLR 聯(lián)接天然免疫和適應性免疫,,PRR的生物學功能:介導吞噬和調(diào)理參與活化補體啟動細胞內(nèi)信號轉導,促進細胞活化,誘生促炎細胞因子,表達相關膜分子參與抗感染參與超敏反應,自身免疫病及腫瘤發(fā)生等,(二)固有免疫應答的時相,,瞬時固有免疫應答階段早期固有免疫應答階段適應性免疫應答誘導階段,0～4h4 ～96h96h以

23、后,屏障、補體、吞噬細胞、細胞因子,炎癥加強、急性期反應B1、 ??T、NKT細胞、巨噬細胞,M?、DC激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官，T、B應答,,(二)固有免疫應答的特點1.快速反應:即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無細胞增殖,分化與克隆擴增4.維持時間短且無免疫記憶,(三) 固有免疫的生物學意義,一.固有免疫是機體抗感染的第一道防線固有免疫細胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應迅速，抵御細菌、病毒及

24、寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應答的效應階段。,,二.固有免疫對非感染性疾病的影響1.固有免疫與腫瘤:抗腫瘤效應2.固有免疫與移植排斥:TLR2/4激動劑或配體介導急性移植排斥，或打破已建立的移植耐受3.固有免疫與炎性疾病:肥大細胞脫顆粒，非IgE依賴性過敏樣反應,,三.固有免疫參與特異性免疫應答的啟動1.參與特異性免疫應答的啟動1)參與抗原加工與提呈：巨噬細胞和ＤＣ2)提供T細胞活化的

25、第二信號3)產(chǎn)生細胞因子參與Th細胞活化,,2.參與特異性免疫應答的效應階段1)參與體液免疫效應：補體活化，I型超敏反應，抗體調(diào)理吞噬ADCC等2)參與細胞免疫效應：單核/巨噬細胞,,3.調(diào)節(jié)特異性免疫應答（１）影響特異性免疫應答的類型１）Ｔh１與Ｔh２型應答２）體液免疫與細胞免疫M?誘導Th1分化，產(chǎn)生細胞免疫NKT、肥大細胞誘導Th2，產(chǎn)生體液免疫,,（２）影響特異性免疫應答的強度免疫抑制因子，抑制免疫應答,下一講