四川大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)9固有免疫

1、第十三講 固有免疫（innate immunity）,獲得性免疫(Acquired Immunity)適應(yīng)性免疫(Adaptive Immunity)特異性免疫(Specific Immunity),固有免疫(Innate Immunity)天然免疫(Natural Immunity)非特異性免疫(Nonspecific Immunity),種系發(fā)育，進(jìn)化形成 生來具備，應(yīng)答迅速 非特異性抗感染免疫

2、 也參與特異性免疫,,,,,,固有免疫又稱天然免疫或非特異性免疫固有免疫的特點(diǎn)：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個(gè)體出生時(shí)即具備；作用范圍廣，并非針對(duì)特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。,,固有免疫的生物學(xué)意義：構(gòu)成機(jī)體抵御病原微生物感染的第一道防線，并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。,第一節(jié)　固有免疫的組成,,屏障結(jié)構(gòu)細(xì)胞分子,,種間屏障皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障,物理、化學(xué)、微生物,吞噬細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)、N

3、K、??T、NKT、B1細(xì)胞,,補(bǔ)體細(xì)胞因子防御素溶菌酶CRP等,,（一）屏障結(jié)構(gòu)１.物理屏障：上皮細(xì)胞，腸蠕動(dòng)，上皮纖毛擺動(dòng)，液體沖洗等⒉ 化學(xué)屏障:汗液里的不飽和脂肪酸，胃酸等⒊ 生物屏障:正常菌群的拮抗作用,屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制,,,,,屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制,,4.局部屏障（１）血－腦屏障：軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞所形成的膠質(zhì)膜共同組成。結(jié)構(gòu)致密,,（２）血－胎屏障：母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜

4、和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成，阻止母體內(nèi)病原微生物進(jìn)入胎兒。,,（３）血－胸腺屏障：連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細(xì)胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細(xì)胞等組成。限制大分子抗原物質(zhì)進(jìn)入胸腺實(shí)質(zhì)。,,（二）固有免疫分子１.補(bǔ)體２.溶菌酶３.細(xì)胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其他效應(yīng)分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等,可溶性天然免疫分子,——————————————————————————————————————————

5、—————————— 天然免疫分子 識(shí) 別 對(duì) 象 效 應(yīng)——————————————————————————————— 溶菌酶細(xì)菌胞壁的糖肽 消化細(xì)菌胞壁 甘露糖結(jié)合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活補(bǔ)體 C反應(yīng)蛋白（CRP） 細(xì)菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補(bǔ)

6、體 補(bǔ)體與細(xì)胞及微生物表 殺傷靶細(xì)胞；面的糖及蛋白質(zhì)共 趨化炎癥細(xì)胞價(jià)結(jié)合 LPS結(jié)合蛋白（LBP）LPS 促進(jìn)LPS與CD14結(jié)合 可溶性CD14 LPS 促進(jìn)宿主細(xì)胞與LPS的結(jié)合———————————————————————————————,,1.補(bǔ)體：抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過不同途徑被活化，溶菌，抗感染。活性片段發(fā)揮效應(yīng)。介導(dǎo)超敏

7、反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生,,2.溶菌酶：吞噬細(xì)胞分泌，水解G+菌胞壁的肽聚糖，使細(xì)菌溶解，可激活補(bǔ)體促進(jìn)吞噬。,,3.細(xì)胞因子：由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過結(jié)合細(xì)胞因子受體，發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。機(jī)體受微生物感染后，激活的細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，發(fā)揮非特異性效應(yīng)。,,4.抗菌肽：具有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對(duì)G+菌有較強(qiáng)的殺滅作用,有些則對(duì)G-菌和G+菌均起作用。對(duì)某些真菌、原生動(dòng)物,尤其對(duì)耐藥性細(xì)菌有殺滅作用,并能選擇性地殺傷腫瘤

8、細(xì)胞,抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制。,,5.C-反應(yīng)蛋白：CRP由五個(gè)相似的亞單位組成，結(jié)合某些細(xì)菌的磷酸膽堿部分以及真菌細(xì)胞壁的LPS，哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜脂質(zhì)層的磷酸膽堿不能結(jié)合CRP。CRP與細(xì)菌結(jié)合，不但能調(diào)理細(xì)菌被吞噬，還能通過結(jié)合C1q活化補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。,,（三）固有免疫細(xì)胞１.吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞和單核／巨噬細(xì)胞，對(duì)入侵的微生物產(chǎn)生快速應(yīng)答．,吞噬細(xì)胞 phagocytes單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)） 中性

9、粒細(xì)胞Mononuclear phagocyte system neutrophils,單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 monocyte macrophage 小膠質(zhì)細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞,,,,,巨噬細(xì)胞壽命長(zhǎng)，達(dá)數(shù)月體大多形性胞漿富含

10、溶酶體MHC-I/II和多種黏附分子多種受體,中性粒細(xì)胞壽命短體小圓形量大更新迅速胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和黏附分子受體,吞噬細(xì)胞的分子識(shí)別 吞噬細(xì)胞表面受體 識(shí)別分子 甘露糖、巖藻糖、磷脂受體相應(yīng)的糖類和磷脂 CR3、CR4 、CD14 LPS C3bR C3b包裹的抗原

11、 FcγR IgG特異性結(jié)合的抗原 Toll樣受體 PAMP 清道夫受體,,吞噬細(xì)胞的生物學(xué)功能殺菌溶菌 氧依賴、氧非依賴分泌因子 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)抗原提呈 內(nèi)源性、外源性 抗腫瘤直接接觸膜融合細(xì)胞毒物質(zhì) 蛋白水解酶、溶細(xì)胞素、 TNF-α腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC,吞噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子：TNF-?、IL-1、 IL-

12、6、 IL-8、 IL-12、MCP-1炎性介質(zhì)：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、過氧化物? 局部炎癥反應(yīng)（TNF-?、IL-1、 LTB4）? 發(fā)熱和急性期反應(yīng)（CRP、MBL）? 免疫調(diào)節(jié)（IL-1、IL-6、IL-12）,外周血、脾胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒無需預(yù)先作用，直接殺靶細(xì)胞表面標(biāo)志 CD3-、CD56＋、CD16＋,2、NK細(xì)胞,分子識(shí)別: 殺傷細(xì)胞活化受體（killer activatory rec

13、eptor) 殺傷細(xì)胞抑制受體（killer inhibitory receptor)KAR殺傷細(xì)胞活化受體 KAR識(shí)別細(xì)胞糖類配體→胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序）基序→轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)KIR殺傷細(xì)胞抑制性受體 KIR的胞外區(qū)→識(shí)別自身細(xì)胞MHC-I→KIR有ITIM （免疫受體酪氨酸抑制基序）基序→介導(dǎo)抑制信號(hào),NK細(xì)胞生物學(xué)功能抗感染：溶解、IFN-?和TNF-?抗腫瘤：直接接觸膜融合

14、 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的ADCC 免疫調(diào)節(jié),,NK細(xì)胞是機(jī)體早期抵抗病毒感染的成分,3、?? T細(xì)胞分布 上皮、粘膜表面標(biāo)志 γδTCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子識(shí)別 抗原識(shí)別譜窄：HSP、CD1復(fù)合物、病毒蛋白同一群體表達(dá)一種γδTCR:抗原識(shí)別特異性相同－對(duì)共同抗原應(yīng)答生物功能 皮膚黏膜抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié),4、NKT細(xì)胞分布 肝、骨髓、胸腺表面標(biāo)志

15、 NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體的T細(xì)胞分子識(shí)別 抗原識(shí)別譜窄：CD1復(fù)合物，不受MHC限制生物功能 抗感染、抗腫瘤、分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié),5、B1 細(xì)胞分布 腹、胸腔，腸壁固有層特點(diǎn) 個(gè)體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力表面標(biāo)志 CD5＋、CD11＋、mIgM＋，CD23－分子識(shí)別 抗原識(shí)別譜窄： TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、自身抗原,６.肥大細(xì)胞分布：漿膜層或血管內(nèi)皮細(xì)胞之下功

16、能：吞噬作用較弱活化后脫顆粒發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng),,7.樹突狀細(xì)胞(DC)功能強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞,有效刺激初始淋巴細(xì)胞活化.,第二節(jié)　固有免疫應(yīng)答,固有免疫與特異性免疫的應(yīng)答特點(diǎn)作用啟動(dòng)時(shí)相：即刻至數(shù)小時(shí)/數(shù)日識(shí)別方式：模式識(shí)別/表位識(shí)別作用特點(diǎn)：非特異性/特異性作用持續(xù)時(shí)間：短/長(zhǎng)兩類免疫的關(guān)系：?jiǎn)?dòng)調(diào)節(jié)特異性免疫，參與特異性免疫的效應(yīng)階段,（一）固有免疫識(shí)別的模式,固有免疫識(shí)別特點(diǎn)識(shí)別對(duì)象的種類和分子結(jié)構(gòu)

17、：PAMP識(shí)別的特異性：泛特異性/高度特異性參與識(shí)別的受體基因：胚系編碼/基因重排識(shí)別受體的存在方式：非克隆化/克隆化,,１.固有免疫的識(shí)別對(duì)象 PAMP（pathogen　associated　molecular　pattern，病原相關(guān)分子模式）：病原微生物產(chǎn)生，病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結(jié)構(gòu)，如LPS，LTA，PGN，某些病毒和真菌成分及細(xì)菌DNA，雙鏈RNA等．固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一.,,2.固

18、有免疫識(shí)別方式:模式識(shí)別模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor ,PRR) 固有免疫細(xì)胞上識(shí)別PAMP的受體統(tǒng)稱為PRR.PRR特征:由胚系基因編碼,多樣性有限;非克隆表達(dá);介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng).PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）,,幾類重要的PRR1.分泌型PRR:MBL：識(shí)別并結(jié)合甘露糖組分，激活補(bǔ)體介導(dǎo)條理作用CRP：結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿,,２.巨噬細(xì)胞內(nèi)吞型PRR:甘露糖受體：識(shí)別結(jié)

19、合甘露糖，巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬作用清道夫受體：結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分，清除血循環(huán)中的細(xì)菌CD14：結(jié)合LPS,在果蠅早期胚胎發(fā)育過程中有一個(gè)基因dToll，其編碼的蛋白稱為Toll蛋白，參與果蠅胚胎細(xì)胞向背腹軸方向分化及果蠅抗菌肽表達(dá)的調(diào)控，是果蠅天然免疫的重要因子。哺乳動(dòng)物體內(nèi)固有免疫細(xì)胞可表達(dá)其胞外段與Ｔoll同源的蛋白，稱Ｔoll樣受體．TLRs 是跨膜蛋白哺乳動(dòng)物TLRs 與IL-1 受體在胞內(nèi)部分同源 ，稱為 Toll

20、-IL1-R 或 TIR區(qū)域，胞外區(qū)域各不相同．至今已發(fā)現(xiàn)TLRs 1-11TLRs的組織細(xì)胞分布十分廣泛,包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞等APC細(xì)胞,以及上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。每種細(xì)胞所表達(dá)TLRs的種類有所不同。,３. Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MD2,TLR6,TLR2,TLR1,CD14,TLR4,TLR3,TLR5,T

21、LR9,肽聚糖、磷壁酸（G＋）細(xì)菌脂蛋白LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細(xì)胞壁酵母多糖,,LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSV F蛋白,,dsDNA,,鞭毛蛋白,,非甲基化CpGDNA,,主要TLR成員及其識(shí)別的PAMP,TLRs 信號(hào)傳導(dǎo)通路包括４種必需的接頭蛋白MyD88, TOLLIP & TRAF6, 及蛋白激酶 IRAK，激活胞內(nèi)NF-κB信號(hào)途徑，誘導(dǎo)某些免疫分子表達(dá)介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)TLRs信號(hào)活化可引起下列物

22、質(zhì)分泌　促炎因子趨化因子MHC 及共刺激分子抗菌肽等,TLR 信號(hào)傳導(dǎo)通路,,,,,,TLR 聯(lián)接天然免疫和適應(yīng)性免疫,,PRR的生物學(xué)功能:介導(dǎo)吞噬和調(diào)理參與活化補(bǔ)體啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞活化,誘生促炎細(xì)胞因子,表達(dá)相關(guān)膜分子參與抗感染參與超敏反應(yīng),自身免疫病及腫瘤發(fā)生等,(二)固有免疫應(yīng)答的時(shí)相,,瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段,0～4h4 ～96h96h以

23、后,屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子,炎癥加強(qiáng)、急性期反應(yīng)B1、 ??T、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,M?、DC激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官，T、B應(yīng)答,,(二)固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1.快速反應(yīng):即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無細(xì)胞增殖,分化與克隆擴(kuò)增4.維持時(shí)間短且無免疫記憶,(三) 固有免疫的生物學(xué)意義,一.固有免疫是機(jī)體抗感染的第一道防線固有免疫細(xì)胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應(yīng)迅速，抵御細(xì)菌、病毒及

24、寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應(yīng)答的效應(yīng)階段。,,二.固有免疫對(duì)非感染性疾病的影響1.固有免疫與腫瘤:抗腫瘤效應(yīng)2.固有免疫與移植排斥:TLR2/4激動(dòng)劑或配體介導(dǎo)急性移植排斥，或打破已建立的移植耐受3.固有免疫與炎性疾病:肥大細(xì)胞脫顆粒，非IgE依賴性過敏樣反應(yīng),,三.固有免疫參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)1.參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)1)參與抗原加工與提呈：巨噬細(xì)胞和ＤＣ2)提供T細(xì)胞活化的

25、第二信號(hào)3)產(chǎn)生細(xì)胞因子參與Th細(xì)胞活化,,2.參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段1)參與體液免疫效應(yīng)：補(bǔ)體活化，I型超敏反應(yīng)，抗體調(diào)理吞噬ADCC等2)參與細(xì)胞免疫效應(yīng)：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞,,3.調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答（１）影響特異性免疫應(yīng)答的類型１）Ｔh１與Ｔh２型應(yīng)答２）體液免疫與細(xì)胞免疫M(jìn)?誘導(dǎo)Th1分化，產(chǎn)生細(xì)胞免疫NKT、肥大細(xì)胞誘導(dǎo)Th2，產(chǎn)生體液免疫,,（２）影響特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度免疫抑制因子，抑制免疫應(yīng)答,下一講