藥化11激素

1、激素 Hormones,A. 17β-羥基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮B. 11β，17α，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯C. 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇D. 17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯E. 孕甾-4-烯-3，20-二酮 雌二醇化學名 2. 甲睪酮的化學名3. 黃體酮的化學名 4. 醋酸

2、潑尼松龍的化學名5. 醋酸甲地孕酮的化學名,主要要求,掌握甾體激素的結(jié)構(gòu)類型SAR（糖皮質(zhì)激素）代表藥：甲睪酮、丙酸睪酮、苯丙酸諾龍、雌二醇、己烯雌酚、米非司酮、炔諾酮、地塞米松熟悉各類激素的分類和應用。熟悉前列腺素基本化學結(jié)構(gòu) （自學）、肽類激素,前列腺素 Prostaglandins（PG）p369-373,特點：有一個五元脂環(huán)，兩個側(cè)鏈（7上8下），共20C米索前列醇：保護胃粘膜，用于消化道潰瘍，妊娠早期流產(chǎn)。

3、結(jié)構(gòu)特點：16-OH、16-CH3使代謝失活慢，作用時間延長，可以口服。,,15羥前列腺脫氫酶,,胰島素 Insulin P375,特點：A、B兩個肽鏈組成，51aaA鏈21aa、B鏈30aaAB鏈由2個二硫鍵連接應用：降血糖，治療糖尿病,降鈣素 Calcitonin P378,特點：32aa組成應用：治療高鈣血癥及骨質(zhì)疏松癥。,掌握甾體藥物的類別,A，B，C 環(huán)為椅式構(gòu)象，D 環(huán)為信封式構(gòu)象 六個手性中心,環(huán)戊烷駢多氫菲

4、,P380,：四個環(huán)全部為反式稠合,：A/B環(huán)為順式稠合,雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷13-CH3 10-CH3 10-CH3 13-CH3

5、 13-CH3 17-C2H5,,,,,,,甾體激素,性激素,腎上腺皮質(zhì)激素,雌性激素,雄性激素,孕激素,,,,雄性激素,蛋白同化激素,,糖代謝皮質(zhì)激素,鹽代謝皮質(zhì)激素,雌甾烷,甾體激素分類,,雄甾烷,,孕甾烷,A環(huán)芳化，且3-OH17-OH或酮,△4

6、-3-酮；17β-OH,△4-3-酮；17-CO-CH3 （甲基酮）,△4-3-酮；17-CO-CH2OH （α醇酮基）,舉 例,睪丸素,雌二醇,炔雌醇,甲睪酮,丙酸睪酮,苯丙酸諾龍,黃體酮,炔諾酮,左炔諾孕酮,醋酸氫化可的松,,,雌激素：雌二醇非甾體雌激素及抗雌激素：己烯雌酚、他莫昔芬雄性激素及蛋白同化激素：丙酸睪酮孕激素：黃體酮甾體避孕藥

7、：左炔諾孕酮抗孕激素：米非司酮腎上腺皮質(zhì)激素：氫化可的松,可以促進副性器官及副性征的發(fā)育和維持。雌二醇為活性最強的內(nèi)源性雌激素。但是口服活性很低（被腸道微生物降解、肝臟代謝）。與雄激素不同，甾核對于雌激素活性不是必需的。反式1,2-二苯乙烯衍生物具有很強雌激素活性。如：己烯雌酚天然雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇 活性比： 1 ： 0.3： 0.1,雌性激素 P380,非甾體雌激素,作用,用于

8、治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松激素替代療法（HRT）口服避孕藥對預防放射線損傷、脂質(zhì)代謝有十分有利的作用,雌二醇 P381,化學名：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇 結(jié)構(gòu)特點：A環(huán)芳構(gòu)化: 3-酚羥基具有弱酸性 3位羥基與17位羥基共平面，距離0.855nm 代謝：不穩(wěn)定，易代謝，口服無效，代謝部位主要為C17-βOH（硫酸酯化） 用途：治療卵

9、巢功能不全所引起的疾病,,,SAR,A環(huán)芳構(gòu)化、3-OH、19去甲基17β-OH；3-OH和17β-OH之間保持一定距離，為一平面的疏水分子。三個天然雌激素的體內(nèi)活性順序：雌二醇 > 雌酮 > 雌三醇甾核不是雌激素必需。,,甾體非甾體：己烯雌酚,衍生化：,目的: 雌二醇具有極強的生物活性；為使用方便（能夠口服有效，長效） 1. 引入17α-C≡CH . 如炔雌醇 2. 17β-OH酯化 (P357)：長效 3

10、. 3-OH醚化(P357) 乙炔雌二醇-3-環(huán)戊醚 醚化后脂溶性增大，能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢講解后解離出3-OH化合物而起作用。,,,,17,3,炔雌醇 P382,,性質(zhì)與特點： 酚羥基：可以溶于NaOH水溶液 乙炔基：乙醇溶液溶液遇AgNO3試液產(chǎn)生白色炔雌醇銀↓ 17α位引入乙炔基，17β-羥基代謝受阻（口服活性是雌二醇的10~20倍） 用途：與孕激素合用有抑制排卵作用，和減輕突發(fā)性出血等副作用，可以和炔諾

11、酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕藥,,,17,雌酮 雌二醇 雌三醇結(jié)構(gòu)特點,1. 甾體雌激素,,,,,,,2. 非甾體雌激素-----雌激素甾體結(jié)構(gòu)專屬性不高,結(jié)構(gòu)：二苯乙烯類化合物 1. 反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效 2. 酚羥基酸性 用途：1. 同雌二醇，口服有效

12、，活性高 2. 應急事后避孕藥,己烯雌酚 P385,,A. 炔雌醇 B. 已烯雌酚 C. 兩者都是 D. 兩者都不是具有甾體結(jié)構(gòu)與孕激素類藥物配伍可作避孕藥 遇硝酸銀產(chǎn)生白色沉淀是天然存在的激素,ACBD,他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌 氯米酚： 卵巢，治療不孕癥雷洛昔芬：骨骼，治療骨質(zhì)疏松,3.抗雌激素藥物（三苯乙烯類

13、）P387,雄激素：具有性和代謝兩方面的活性?？刂菩坌孕云鞴俚陌l(fā)育和維持；雄性性征的發(fā)育需要雄激素。喉粘膜厚、聲帶長，因而聲音低沉。刺激毛發(fā)生長，但后來的前額發(fā)際衰退也與雄激素有關(guān)。雄激素具有同化活性，促進Pr的合成，抑制Pr的代謝，導致N的保留。這種正氮平衡使雄性變得肌肉發(fā)達、骨骼粗壯。同化激素可用于增強體質(zhì)，逆轉(zhuǎn)因創(chuàng)傷、長期固定術(shù)和消耗性疾病引起的蛋白丟失。,雄性激素及蛋白同化激素 P389,發(fā)現(xiàn)發(fā)展,1889年，一個法

14、國生理學家服用睪丸提取物，并報道服后精力充沛，工作效率提高。后來有人發(fā)現(xiàn)睪丸提取物促進閹雞雞冠的生長1931年，從15噸男性尿中提取到15mg雄性酮1934年分離得到第2個結(jié)晶去氫表雄酮1935年從公牛睪丸中分離出睪酮，其活性為雄素酮的6-10倍睪酮具有同化活性用于臨床。但1噸公牛睪丸只能分得270mg睪酮，且口服后易代謝失活，因而有必要開發(fā)它的合成來源。甲睪酮：17α位引入甲基，使17β-OH由原來的二級醇變?yōu)槿壌迹灰?/p>

15、代謝。具有口服活性，舌下給藥更有效。,,17,代表藥：雄激素：甲睪酮、丙酸睪酮同化激素：苯丙酸諾龍,,SAR,5α雄甾烷具有雄激素活性，為基本結(jié)構(gòu)。5β無活性。說明A/B反式稠合必要。3-酮的引入增加雄激素的活性17β-OH對雄激素活性至關(guān)重要。但α-OH無活性。p36517βOH酯化物有長效作用。如丙酸睪酮17α-R可以阻止17-代謝，使17α-烷基化合物具有口服活性。2-引入羥亞甲基這樣的基團可以增強同化作用。P365

16、羥甲烯龍,,,結(jié)構(gòu)特點： 雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17β-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV 吸收）,1. 雄激素,睪丸素,,,,,,用 途： 1. 男性缺乏睪丸素的補充療法 2. 女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌,甲睪酮 P391,,化學名：17α-甲

17、基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮,3. 可口服，肝毒性，女性男性化,理化：水（-） UV 吸收（ ） 用途：睪酮的長效制劑，注射一次，2~4d,丙酸睪酮 P391,,,苯丙酸諾龍 P390,化學名：17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 用途:為最早使用的同化激素 有男性化傾向及肝臟毒性副作用,2. 同化激素：雄激素結(jié)構(gòu)

18、專屬性強,19位去甲,,,孕激素、甾體避孕藥和抗孕激素 P394,孕激素：黃體酮為天然存在的孕激素。具有準備和維持妊娠的功能。用途：用于治療痛經(jīng)、閉經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、功能性子宮出血。與雌激素合用作為避孕藥。（因為具有妊娠期間抑制排卵的作用，因而是天然的避孕藥）,月經(jīng)周期和激素變化,SAR P396,孕激素活性僅限于帶有甾核的分子△4-3-酮活性必需經(jīng)典的黃體酮衍生物 △6、6-CH3、6-Cl 可增強活性，具口服特性（

19、因為這些取代基阻止兩個羰基的還原及6-氧化）17-孕甾衍生物：炔諾酮、左炔諾孕酮 19-CH3缺失，18-CH3或Et,6,3,17,19,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地孕酮,P394 醋酸甲羥孕酮: 強效孕激素，無雌激素活性；口服及注射 長效避孕針：肌注150mg，持續(xù)3M用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位等。,結(jié)構(gòu)修飾： 6位引入CH3，X，＝ 17α位引入乙酰氧基,6,17,6,17,17,6,,,,,,

20、,,強效口服、與雌激素配伍用作高效避孕藥,舉例：P395,,,,防止20位羰基代謝,防止6位羥基化代謝,1.孕激素和甾體避孕藥,結(jié)構(gòu)：4-烯－3,20-二酮、孕甾烷母核（10,13-CH3；17-乙基酮）代謝：6-OH；16,17-氧化；3,20-二酮還原鑒別：甲基酮：與亞硝基鐵氰化鈉反應生成藍紫色陰離子復合物 羰基：與異煙肼反應形成淺黃色的異煙腙用途：注射，用于黃體功能不足引起的先兆流產(chǎn)，習慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)等.,21,20

21、,,,,,,黃體酮—孕酮類,孕甾-4-烯-3，20-二酮,睪酮類,妊娠素,炔諾酮 P394睪酮類衍生物,左炔諾孕酮 P396,,36,性質(zhì)： 1. 3位羰基被3α-還原酶還原成OH，每日口服。 2. 前藥17β-庚酸炔諾酮 ，長效，一月注射一次 用途：口服，抑制排卵作用強于孕酮 用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位等。 孕激素活性強，但維持妊娠作用弱。,炔諾酮—睪酮類 P3

22、94,化學名：17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 結(jié)構(gòu)：17α-乙炔基、孕甾烷母核，19去甲,,19,17,左炔諾孕酮---睪酮類 P396,結(jié)構(gòu)特點：17α-乙炔基、13β位乙基取代、19去甲理化性質(zhì)： -38°，右旋體無活性用途：強效孕激素，口服，F(xiàn) 極好 孕激素活性為炔諾酮的100倍，抗雌激素活性為炔諾酮的10倍，同時也有雄激素及同化激素作用. 用

23、于痛經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位等。,,,17,13,19,甾體避孕藥,抗排卵改變宮頸粘液的理化性狀影響孕卵在輸卵管中的運行抗著床及抗早孕,劑型及方式,復合避孕藥單純孕激素避孕藥（低劑量或緩釋劑型）事后避孕前面介紹的強效和長效孕激素多數(shù)也是避孕藥左炔諾孕酮等,2. 抗孕激素藥物----孕激素受體拮抗劑,結(jié)構(gòu)：11β-二甲氨基苯基（活性反轉(zhuǎn)） 17α-丙炔基（口服，穩(wěn)定）

24、 （共軛） t1/2為34h，血藥峰值與劑量無關(guān)代謝：N-去甲基，N-去雙甲基和丙炔醇 用途：競爭性作用于孕激素受體和皮質(zhì)激素受體 妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn) 與前列腺素類藥物合用，抗早孕,米非司酮 P400,,,11,17,天然激素 合成激動劑 激素拮抗劑,天然腎上腺皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素 醛固酮及去氧

25、皮質(zhì)酮調(diào)節(jié)機體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡、代謝拮抗物作為利尿藥,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 P403,糖皮質(zhì)激素 與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系 影響水、鹽代謝的作用，使Na+從體內(nèi)排除困難而發(fā)生水腫（副作用）臨床用途：腎上腺皮質(zhì)功能紊亂自身免疫性疾病（如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎）變態(tài)反應性疾?。ㄈ缰夤芟?、藥物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排異反應、白血病、其它造血器官腫瘤、眼科疾

26、病、皮膚病等）,結(jié)構(gòu)特點：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羥 糖皮質(zhì)激素：11和17位均有含氧基團取代 鹽皮質(zhì)激素：11和17位僅有其一，或均沒有含氧基團,,,,17,11,17,了解糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系,糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)修飾的目的：糖，鹽活性分離C21-OH酯化 1）延效， 2）增加水溶性C1位引入雙鍵（△1），A環(huán)變?yōu)榇?，抗炎↑，氫化潑尼松引?F，9α-F，抗炎↑ 同時引入16-OH或16-CH3（可消

27、除鈉潴留作用）和9α-F 強效皮質(zhì)激素幾乎都有9-F，但只作為外用皮膚病治療藥（鈉潴留作用增加更多（50倍）6-F引入，抗炎及鈉潴留活性均大幅增加，后者增加更多，所以外用，如膚輕松,9,6,16,21,,醋酸氫化可的松P404,結(jié)構(gòu)：孕甾母核，4-烯-3，20-二酮， 11β，17α，21-三羥基，21醋酸酯性質(zhì)：遇光變質(zhì) 體內(nèi)代謝發(fā)生在4 烯，3 酮和C20斷鏈用途：關(guān)節(jié)炎，風濕癥，免疫抑制

28、，抗休克,,,,,,,醋酸地塞米松P407,化學名：16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 理化性質(zhì)： 1. 應避光保存 2.α-羥基酮結(jié)構(gòu)：其甲醇溶液與堿性酒石酸銅共熱，生成Cu2O↓（橙紅色） 用途：最強的糖皮質(zhì)激素,3,20,,,,醋酸氟輕松,用途：神經(jīng)性皮炎，接觸性皮炎，脂溢性皮炎，濕疹，牛皮癬，瘙癢癥等皮膚病與抗生素一起合用,,,,睪丸素在17α位增加